Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling simulations of new heterocyclic hybrids as multi-targeted anti-Alzheimer's agents
作者:Omnia M. Waly、Kareem M. Saad、Hussein I. El-Subbagh、Said M. Bayomi、Mariam A. Ghaly
DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114152
日期:2022.3
the multifactorial nature of Alzheimer disease (AD) increased the demands for multi-targeted directed ligands (MTDLs) to overcome possible drug-drug interactions of the combination therapy, and to acquire superior therapeutic profile than single targeted molecules. Two main scaffolds namely: pyrazolopyridine and tetrahydroacridine (THA) were used to synthesize four different series of integrated multi-targeted
阿尔茨海默病 (AD) 的广泛性和对多因素性质的认识增加了对多靶向定向配体 (MTDL) 的需求,以克服联合疗法可能的药物-药物相互作用,并获得比单一靶向分子更好的治疗效果。两个主要支架,即:吡唑并吡啶和四氢吖啶(THA)用于合成四种不同系列的具有ChE(h AChE或h BuChE)、Aβ1-42的综合多靶点合成子除了最佳的金属螯合能力外,还具有聚集抑制能力。对他克林的 THA 核心的 9-氨基功能进行结构修饰,吡唑并吡啶支架直接与多种环状仲胺连接或使用酰胺间隔物或乙胺桥或使 THA 与吡唑并吡啶接合以产生杂化化合物。不同的 9-氨基取代提高了7-或 6,7-二取代 THA 衍生物的体外 h AChE 活性。化合物16和28被证明是多模式抗 AD 剂,因为它们是有效的此外,AChE 抑制剂可以与外周阴离子位点 (PAS) 的氨基酸结合,从而影响 Aβ 聚集,从而影响 Aβ 依赖性神经毒性