毛壳素 | 28097-03-2

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 毛壳素
• 英文名称: chaetocin
• 英文别名: chaetocin A；Chetocin；(1S,3R,11R,14S)-14-(hydroxymethyl)-3-[(1S,3R,11R,14S)-14-(hydroxymethyl)-18-methyl-13,17-dioxo-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-trien-3-yl]-18-methyl-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-triene-13,17-dione
• CAS: 28097-03-2
• 化学式: C₃₀H₂₈N₆O₆S₄
• 分子量: 696.853
• InChiKey: PZPPOCZWRGNKIR-PNVYSBBASA-N

物化性质

• 密度：
  1.87±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或乙醇（高达25mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  12.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  247
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)

制备方法与用途

概述

毛壳素是最早分离自毛壳属真菌的一种天然代谢产物，属表硫代二酮吡嗪复合物，因其具有特殊的生物活性而受到重视。研究表明，毛壳素是真核细胞组蛋白甲基转移酶Ｓｕ（ＶＡＲ）3-9和G9a的特异性抑制剂，可改变细胞染色质结构，影响细胞的表观遗传学调控，从而改变细胞一些重要基因的表达。毛壳素是一种组蛋白第9位赖氨酸三甲基化(H3K9-Me3)转移转移酶SU(VAR)3-9的特异性抑制剂，可以通过调控组蛋白的甲基化来调控基因的转录和表达。在一些肿瘤细胞中，毛壳素可影响若干与肿瘤生长密切相关基因的表达，因此在肿瘤治疗方面有潜在临床价值。

应用

毛壳素在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。实验结果表明，毛壳素有效可纠正糖代谢紊乱，降低血糖，改善胰岛B细胞功能，改善胰岛素抵抗，增强免疫功能，且实验结果表明，毛壳素能有效降低血清总胆固醇、甘油三酯、血清游离脂肪酸及尿微量白蛋白，具有很好抗脂质过氧化作用，并能提高谷丙转氨酶的活性，且毛壳素也具有很好的改善血流变，阻止或延缓动脉粥样硬化的作用，能够用于防治糖尿病心血管病变，如防治糖尿病合并心脏病。并且实验过程中，未见有明显不良反应，有望开发成新一代安全有效，防治糖尿病的新药。

生物活性

Chaetocin，一类来自毛壳菌属的天然产物，是一类 histone methyltransferase 抑制剂，其对dSU(VAR)3-9，小鼠G9a和粗糙链孢霉 DIM5的IC50分别为0.8 μM, 2.5 μM和3 μM。Chaetocin是一种抗癌药物并是 thioredoxin reductase (TrxR) 的抑制剂。

靶点

Target	Value
dSU(VAR)3-9 ()	0.8 μM
mouse G9a ()	2.5 μM
Neurospora crassa DIM5 ()	3 μM

体外研究

在果蝇组织培养细胞SL-2中，Chaetocin抑制了SU(VAR)3-9活性以及H3的Lys9位点双甲基化的数目，同时抑制了细胞的生长。 在HepG2，Hep3B和Huh7人源肝癌细胞中，Chaetocin 抑制了HIF-1介导的缺氧反应。 Chaetocin还有效的抑制了许多肿瘤细胞的增殖以及克隆体形成其IC50为2-10 nM。

体内研究

在移植有Hepa 1c1c-7肿瘤小鼠模型中，Chaetocin (0.25 mg/kg, i.p.)通过下调HIF-1[alpha]介导的血管生成抑制了肿瘤的生长。 在移植有SKOV3肿瘤小鼠模型中，chaetocin（0.25 mg/kg, i.p.）显著的延缓了肿瘤生长并产生了很小的毒性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  毛壳素 生成 (1S,3R,11R,14S)-14-(hydroxymethyl)-3-[(1S,3R,11R,14S)-14-(hydroxymethyl)-18-methyl-13,17-dioxo-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-trien-3-yl]-19-methyl-15,16,17-trithia-10,12,19-triazapentacyclo[12.3.2.01,12.03,11.04,9]nonadeca-4,6,8-triene-13,18-dione
  参考文献：
  名称：

  SAITO, TAKAO;SUZUKI, YASUSHI;KOYAMA, KIYOTAKA;NATORI, SHINSAKU;IITAKA, YO+, CHEM. AND PHARM. BULL., 36,(1988) N 6, C. 1942-1956

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  (1S,2S,3S,11R,14S)-2-hydroxy-3-[(1S,2S,3S,11R,14S)-2-hydroxy-14-(hydroxymethyl)-20-methyl-13,19-dioxo-15,16,17,18-tetrathia-10,12,20-triazapentacyclo[12.4.2.01,12.03,11.04,9]icosa-4,6,8-trien-3-yl]-14-(hydroxymethyl)-20-methyl-15,16,17,18-tetrathia-10,12,20-triazapentacyclo[12.4.2.01,12.03,11.04,9]icosa-4,6,8-triene-13,19-dione 生成 毛壳素
  参考文献：
  名称：

  SAITO, TAKAO;SUZUKI, YASUSHI;KOYAMA, KIYOTAKA;NATORI, SHINSAKU;IITAKA, YO+, CHEM. AND PHARM. BULL., 36,(1988) N 6, C. 1942-1956

  摘要：

  DOI：

文献信息

• On the Determination of the Stereochemistry of Semisynthetic Natural Product Analogues using Chiroptical Spectroscopy: Desulfurization of Epidithiodioxopiperazine Fungal Metabolites
  作者：Fanny Cherblanc、Ya-Pei Lo、Ewoud De Gussem、Laura Alcazar-Fuoli、Elaine Bignell、Yanan He、Nadine Chapman-Rothe、Patrick Bultinck、Wouter A. Herrebout、Robert Brown、Henry S. Rzepa、Matthew J. Fuchter

  DOI：10.1002/chem.201101129

  日期：2011.10.10

  Isolation and semisynthetic modification of the fungal metabolite chaetocin gave access to a desulfurized analogue of this natural product. Detailed chiroptical studies, comparing experimentally obtained optical rotation values, electronic circular dichroism spectra, and vibrational circular dichroism spectra to computationally simulated ones, reveal the desulfurization of chaetocin to unambiguously

  真菌代谢物毛壳素的分离和半合成修饰获得了这种天然产物的脱硫类似物。详细的手性光学研究，将实验获得的旋光值、电子圆二色光谱和振动圆二色光谱与计算模拟的光谱进行比较，揭示了毛壳素的脱硫过程在保持构型的情况下明确进行。对该过程的合理机制的考虑强调了文献中相关分子的立体化学分配的不一致。这反过来又允许天然产物类似物脱硫脱氢胶质毒素的立体化学重新分配。
• Methods and compositions to increase somatic cell nuclear transfer (SCNT) efficiency by removing histone H3-lysine trimethylation
  申请人：CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION

  公开号：US10266848B2

  公开（公告）日：2019-04-23

  The present invention provides methods and compostions to improve the efficiency of somatic cell nuclear transfer (SCNT) and the consequent production of nuclear transfer ESC (ntESC) and transgenic cells and/or non-human animals. More specifically, the present invention relates to the discovery that trimethylation of Histone H3-Lysine 9 (H3K9me3) in reprogramming resistant regions (RRRs) in the nuclear genetic material of donor somatic cells prevents efficient somatic cell nuclear reprogramming or SCNT. The present invention provide methods and compositions to decrease H3K9me3 in methods to improve efficacy of SCNT by exogenous or overexpression of the demethylase Kdm4 family and/or inhibiting methylation of H3K9me3 by inhibiting the histone methyltransferases Suv39h1 and/or Suv39h2.

  本发明提供了提高体细胞核移植（SCNT）效率以及由此产生核移植 ESC（NTESC）和转基因细胞和/或非人动物的方法和合成方法。更具体地说，本发明涉及发现供体体细胞核遗传物质中的重编程抗性区域（RRRs）中组蛋白 H3-赖氨酸 9（H3K9me3）的三甲基化会阻碍高效的体细胞核重编程或 SCNT。本发明提供了通过外源或过量表达去甲基化酶 Kdm4 家族和/或通过抑制组蛋白甲基转移酶 Suv39h1 和/或 Suv39h2 来抑制 H3K9me3 的甲基化，从而降低 H3K9me3 以提高 SCNT 效力的方法和组合物。
• General Approach to Epipolythiodiketopiperazine Alkaloids: Total Synthesis of (+)-Chaetocins A and C and (+)-12,12′-Dideoxychetracin A
  作者：Justin Kim、Mohammad Movassaghi

  DOI：10.1021/ja106869s

  日期：2010.10.20

  A highly stereoselective and systematic strategy for the introduction of polysulfides in the synthesis of epipolythiodiketopiperazines is described. We report the first total synthesis of dimeric epitri- and epitetrathiodiketopiperazines.
• Epidithiodiketopiperazine as a pharmacophore for protein lysine methyltransferase G9a inhibitors: Reducing cytotoxicity by structural simplification
  作者：Shinya Fujishiro、Kosuke Dodo、Eriko Iwasa、Yuou Teng、Yoshihiro Sohtome、Yoshitaka Hamashima、Akihiro Ito、Minoru Yoshida、Mikiko Sodeoka

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.11.087

  日期：2013.2

  Chaetocin (1), a structurally complex epidithiodiketopiperazine (ETP) alkaloid produced by Chaetomium minutum, is a potent inhibitor of protein lysine methyltransferase G9a, which plays important roles in many biological processes. Here we present our synthetic investigations to identify a simple prototype G9a inhibitor structure based on structure-activity relationship (SAR) studies on chaetocin derivatives. The simple derivative PS-ETP-1 (14) was found to be a potent G9a inhibitor with greatly reduced cytotoxicity. (c) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Total Synthesis of (+)-Chaetocin and its Analogues: Their Histone Methyltransferase G9a Inhibitory Activity
  作者：Eriko Iwasa、Yoshitaka Hamashima、Shinya Fujishiro、Eisuke Higuchi、Akihiro Ito、Minoru Yoshida、Mikiko Sodeoka

  DOI：10.1021/ja101280p

  日期：2010.3.31

  The first total synthesis of (+)-chaetocin has been accomplished in nine steps starting from known N-Cbz-N-Me-serine using radical alpha-bromination reaction of diketopiperazine 10 and Co(I)-mediated reductive dimerization reaction of 12 as key reactions. The enantiomers show comparable inhibitory activity toward histone methyltransferase (HMT) G9a, but analogues without the sulfur functionality are inactive.