1,2:5,6-dianhydrogalactitol | 19895-66-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 1,2:5,6-dianhydrogalactitol
• 英文别名: dianhydrogalactitol；VAL-083；Dianhydrodulcitol；1,2-bis(oxiran-2-yl)ethane-1,2-diol
• CAS: 19895-66-0；23261-20-3
• 化学式: C₆H₁₀O₄
• 分子量: 146.143
• InChiKey: AAFJXZWCNVJTMK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  96.5-98.5 °C
• 沸点：
  185.74°C (rough estimate)
• 密度：
  1.567
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  65.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2905499000

制备方法与用途

生物活性

VAL-083 是一种烷化剂，能够在 DNA 上产生 N7 甲基化，并具有抗肿瘤活性。

靶点

DNA 烷化剂

体外研究

VAL-083 是一种能够生成 DNA N7 甲基化的烷化剂。在 72 小时后，它抑制了 U251 和 SF188 细胞的生长并诱导细胞凋亡。VAL-083 在 5 μM 浓度下可使 SF188 细胞的生长减少约 95%。在剂量依赖性方面，VAL-083 对 T98G 细胞的抑制 IC50 小于 5 μM。此外，VAL-083 在 12.5 μg/mL 的浓度下抑制 HUVEC 和 U251 细胞的增殖，并在 3.125、6.25 和 12.5 μg/mL 浓度下抑制这些细胞的迁移和侵袭，减少 MMP2、VEGF、VEGFR2 和 FGF2 的表达。在三种胶质瘤细胞系中，VAL-083 剂量依赖性地诱导 G2/M 期细胞周期停滞，并激活 p53-p21 和 CDC25C-CDK1 两条平行的信号级联通路。此外，VAL-083 显著增强了 LN229 细胞对放射线的敏感性。

体内研究

在斑马鱼模型中，随着 VAL-083（二乙酰半乳糖；25、50 和 100 μg/mL）浓度的增加，其剂量依赖性地抑制了血管生成。25 μg/mL 浓度下显著减少 VEGF、VEGFR2 和 FGF2 的表达，并在 50 μg/mL 浓度下进一步减少 FGFR2 表达。在小鼠中，VAL-083（1,2:5,6-二乙酰半乳糖；5 mg/kg，腹腔注射，每周两次共六周）显著抑制 LN229 细胞的生长，相对肿瘤生长率为 22.38%，肿瘤生长抑制率为 83.58%。此外，在异种移植肿瘤模型中，VAL-083 显著激活了 CDC25C-CDK1 信号级联通路。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  sodium N,N-diethyldithiocarbamate 、 1,2:5,6-dianhydrogalactitol 生成 1,6-bis(diethyldithiocarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexane
  参考文献：
  名称：

  SZOKAN, GY.;ELEKES, I.;TABORHEGYI, E.;CSANADI, GY.;BENCZE, J., CHROMATOGRAPHIA, 24,(1987) 839-841

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  dibromodulcitol 在 四氢呋喃 、 ammonium hydroxide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 1,2:5,6-dianhydrogalactitol
  参考文献：
  名称：

  CN105801523

  摘要：

  公开号：

文献信息

• METHOD OF SYNTHESIS OF SUBSTITUTED HEXITOLS SUCH AS DIANHYDROGALACTITOL
  申请人：DEL MAR PHARMACEUTICALS

  公开号：US20150329511A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  The present invention provides an efficient method of synthesizing and purifying dianhydrohexitols such as dianhydrogalactitol. In general, as applied to dianhydrogalactitol, the method comprises: (1) reacting dulcitol with a concentrated solution of hydrobromic acid at a temperature of about 80° C. to produce dibromogalactitol; (2) reacting the dibromogalactitol with potassium carbonate in t-butanol to produce dianhydrogalactitol; and (3) purifying the dianhydrogalactitol using a slurry of ethyl ether to produce purified dianhydrogalactitol. Another method produces dianhydrogalactitol from dulcitol; this method comprises: (1) reacting dulcitol with a reactant to convert the 1,6-hydroxy groups of dulcitol to an effective leaving group to generate an intermediate; and (2) reacting the intermediate with an inorganic weak base to produce dianhydrogalactitol through an intramolecular S N 2 reaction. Other methods for the synthesis of dianhydrogalactitol from dulcitol are described.

  本发明提供了一种合成和纯化二缩醇的有效方法，例如二缩乳糖醇。一般而言，针对二缩乳糖醇，该方法包括：（1）在约80℃的温度下，将甜菜醇与浓盐酸溶液反应，以产生二溴缩乳糖醇；（2）将二溴缩乳糖醇与t-丁醇中的碳酸钾反应，以产生二缩乳糖醇；以及（3）使用乙醚的悬浮液纯化二缩乳糖醇，以产生纯化的二缩乳糖醇。另一种方法从甜菜醇中产生二缩乳糖醇；该方法包括：（1）将甜菜醇与反应物反应，将甜菜醇的1,6-羟基转化为有效的离去基，以生成中间体；（2）将中间体与无机弱碱反应，通过分子内SN2反应产生二缩乳糖醇。还描述了从甜菜醇合成二缩乳糖醇的其他方法。
• Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
  申请人：MAYO FOUNDATION FOR MEDICAL EDUCATION AND RESEARCH

  公开号：EP1754712A2

  公开（公告）日：2007-02-21

  The present invention provides transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation, compositions containing the same and uses thereof.

  本发明提供了可用于治疗细胞异常增殖的转钴胺结合轭合物、含有转钴胺结合轭合物的组合物及其用途。
• Eight-arm polyethylene glycol derivative, production method therefor, and modified bio-related substance thereof
  申请人：XIAMEN SINOPEG BIOTECH CO., LTD.

  公开号：US10434182B2

  公开（公告）日：2019-10-08

  Disclosed are an eight-arm polyethylene glycol (PEG) derivative (formula I), production method therefor and modified bio-related substance thereby. Wherein, one tetravalent group U together with four trivalent groups Ec form a highly symmetrical octavalent group CORE0; Lc connects the octavalent group to eight PEG chains having polydispersity or monodispersity and having n1 to n8 as the degree of polymerization thereof; the terminal of one PEG chain is connected to at least one functional group F (k≥1); said PEG chain and F therebetween can be directly connected (g=0) or be indirectly connected via a linking group L0 to a terminal end-branching group G (g=1); the latter provides more reactive sites for binding more drug molecules and increases the drug loading. The eight-arm polyethylene glycol derivative has a centrosymmetric or approximately centrosymmetric structure, and leads to more precise control of the molecular weight in large-scale production and much narrower distribution of molecular weight for products. The modified bio-related substance thereby has a more uniform and controllable performance.

  本发明公开了一种八臂聚乙二醇（PEG）衍生物（式 I）、其生产方法及其改性生物相关物质。其中，一个四价基团 U 与四个三价基团 Ec 形成一个高度对称的八价基团 CORE0；Lc 将八价基团连接到八条具有多分散性或单分散性且聚合度为 n1 至 n8 的 PEG 链上；一条 PEG 链的末端与至少一个官能团 F 连接（k≥1）；所述 PEG 链和 F 之间可以直接连接（g=0），也可以通过连接基团 L0 与末端支化基团 G 间接连接（g=1）；后者提供了更多的反应位点，可以结合更多的药物分子，增加药物负载量。八臂聚乙二醇衍生物具有中心对称或近似中心对称结构，因此在大规模生产中可以更精确地控制分子量，产品的分子量分布也更窄。因此，改性生物相关物质的性能更均匀、更可控。
• Methods for analysis and resolution of preparations of dianhydrogalactitol and derivatives or analogs thereof
  申请人：Del Mar Pharmaceuticals (BC) Ltd.

  公开号：US10591445B2

  公开（公告）日：2020-03-17

  An improved analytical method for analysis of dianhydrogalactitol preparations provides a method for determining the purity of dianhydrogalactitol and detecting impurities in preparations of dianhydrogalactitol, as well as identifying any such impurities. The method employs high performance liquid chromatography (HPLC), in particular, HPLC employing a reverse phase amide column with ELSD detection; the HPLC can be followed by tandem mass spectroscopy. The method can further comprise the step of performing preparative HPLC collection of at least one specific substance peak present in a preparation of dianhydrogalactitol.

  一种用于分析二氢半乳糖醇制剂的改进分析方法提供了一种确定二氢半乳糖醇纯度、检测二氢半乳糖醇制剂中的杂质以及鉴定任何此类杂质的方法。该方法采用高效液相色谱法 (HPLC)，特别是采用反相酰胺柱和 ELSD 检测器的 HPLC；HPLC 之后可进行串联质谱检测。该方法可进一步包括对二氢半乳糖醇制剂中存在的至少一种特定物质峰进行制备型 HPLC 采集的步骤。
• Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
  申请人：XIAMEN SINOPEG BIOTECH CO., LTD.

  公开号：US11324827B2

  公开（公告）日：2022-05-10

  Disclosed are a multifunctionalized polyethylene glycol derivative and a preparation method therefor. The derivative has an H-shaped structure as represented by formula (1) and comprises one linear core LPEG and four PEG branch chains, where n1, n2, n3, and n4 respectively are the degrees of polymerization of the branch chains, U1 and U2 are trivalent branching groups connecting the core LPEG to two of the PEG branch chains, F1 and F2 contain a functional group or a protected form R01 thereof and may or may not contain a branched group G, correspondingly, the number of R01 is one or more, F1 and F2 are either identical or different, any one linking group in the molecule or any linking group formed with an adjacent heteroatom group can either remain stable or be degraded, and any one PEG segment in the molecule is discretely polydispersed or monodispersed. The multifunctional polyethylene glycol is flexible and diverse in terms of branch structures and the lengths of branching arms, has various parameters and performance indicators that are adjustable and easy to control, and has a broad applicability.

  本发明公开了一种多功能聚乙二醇衍生物及其制备方法。该衍生物具有由式（1）表示的 H 型结构，包括一个线性核心 LPEG 和四个 PEG 支链，其中 n1、n2、n3 和 n4 分别为支链的聚合度，U1 和 U2 为连接核心 LPEG 和两个 PEG 支链的三价支化基团、F1 和 F2 含有一个官能团或其保护形式 R01，可以含有或不含有支链基团 G，相应地，R01 的数目为一个或多个，F1 和 F2 要么相同要么不同，分子中的任何一个连接基团或与相邻杂原子基团形成的任何连接基团要么保持稳定，要么降解，分子中的任何一个 PEG 段离散多分散或单分散。多功能聚乙二醇的支链结构和支臂长度灵活多样，各种参数和性能指标可调且易于控制，具有广泛的适用性。

表征谱图