醋酸卡泊芬净 | 179463-17-3

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 眼科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 醋酸卡泊芬净
• 英文名称: acetic acid;N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20S,21S,25S)-21-(2-aminoethylamino)-3-[(1R)-3-amino-1-hydroxypropyl]-6-[(1S,2S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,25-trihydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-10,12-dimethyltetradecanamide
• CAS: 179463-17-3
• 化学式: C56H96N10O19
• 分子量: 1213.4
• InChiKey: OGUJBRYAAJYXQP-CPYUAZPCSA-N

物化性质

• 熔点：
  >105°C (dec.)
• 溶解度：
  在水中的溶解度为15mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.13
• 重原子数：
  85
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  487
• 氢给体数：
  18
• 氢受体数：
  22

安全信息

• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  TP8046500
• 海关编码：
  2933990090

制备方法与用途

简介

醋酸卡泊芬净是棘白菌素类中的第一种抗真菌药物，获得了美国食品和药物管理局（FDA）的上市许可。它于2001年推出，已批准用于成人和儿童患者（3个月以上）。

用途

注射用醋酸卡泊芬净针对成人患者和儿童患者(三个月及三个月以上)可用于经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染以及治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。卡泊芬净对曲霉菌属(包括烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、构巢曲霉菌、土曲霉菌和白曲霉菌)和念珠菌属(包括白色念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克鲁斯念珠菌、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、皱褶念珠菌和热带念珠菌)具有体外活性。

作用机制

醋酸卡泊芬净与其他棘霉素一起通过非竞争性抑制酶β-（1,3）-D-葡聚糖合酶起作用，该酶是真菌细胞壁合成的关键成分；这种酶不存在于哺乳动物细胞中。醋酸卡泊芬净具有对念珠菌种类的杀真菌活性，包括对三唑具有抗性的分离物，对曲霉菌具有杀菌活性。

药理作用

醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。醋酸卡泊芬净能仰制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份---β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在P(1,3) -D-葡聚糖。
体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。
在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净,其LD50大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。
在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净，其LD50大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。
尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。
在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg时，也没有发现有遗传毒性。

不良反应

▼

▲

常见

一般情况

发热、头痛、腹痛、疼痛、 寒战

(>1/100)

胃肠

恶心、腹泻、呕吐

 

肝脏

肝酶水平升高(天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，碱性磷酸酶，直接胆红素和总胆红素)

 

肾

血清肌酐升高

 

血液

贫血(血红蛋白和红细胞压积降低)

 

心脏

心动过速

 

周围血管

静脉炎/血栓性静脉炎、静脉输注并发症、发红

 

呼吸系统

呼吸困难

 

皮肤

皮疹、瘙痒症、发汗

 

注意事项

醋酸卡泊芬净使用过程中有出现过敏反应的报道。如果出现过敏症状，应停止使用本品治疗并进行适当的处理。已报告的可能由组胺介导的不良反应，包括皮疹、面部肿胀、血管性水肿、瘙痒、温暖感或支气管痉挛，可能需要停止使用本品治疗和/或进行适当的处理。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
目前尚无有关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床资料。在大鼠中，当给母鼠每天5mg /kg的中毒剂量时，卡泊芬净导致了胎鼠体重下降，并使头颅和躯干不完全骨化的发生率上升。另外，在此剂量下，大鼠中颈肋的发生率升高。动物试验发现，卡泊芬净 能穿过胎盘屏障。
除非一定必要，本品不得在妊娠期间使用。
哺乳妇女
尚不清楚本药物是否能由人类乳汁排出。因此接受本品治疗的妇女不应哺乳。
【儿童用药】
充分并且良好对照的成人研究结果、儿童患者的药代学数据以及在3个月至17岁儿童患者中开展的关于以下适应症(参见适应症)的前瞻性研究数据，支持了本品在3个月至17岁的儿童患者中的安全性和有效性:
对于发热，中性粒细胞减少症并怀疑为真菌感染的患者进行经验治疗。
治疗中性粒细胞减少症或非中性粒细胞减少症患者的侵袭性念珠菌病，包括念珠菌血症。
治疗食道念珠菌病。
治疗难治性或对其它疗法不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者。
有关本品有效性和安全性的前瞻性临床试验，在新生儿和3个月以下婴儿中尚缺乏充分研究。
本品尚未在儿童中对由念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎进行研究。本品作为儿童患者侵袭性曲霉菌病的初始治疗，也未进行研究。
【老年患者用药】
与健康年轻男性相比，健康老年男性和女性(65岁或65岁以上)的血浆卡泊芬净浓度略有升高(AUC大约升高28%)。在经验治疗或侵袭性念珠菌病治疗的病人中，也发现老年人相对于年轻人因年龄差异产生的同样的影响。老年病人(65岁或以上)无需调整药物剂量。

生物活性

醋酸卡泊芬净(MK-0991, L-743872)是一种脂肽类抗真菌β-1,3-glucan synthase抑制剂。

靶点

Target	Value
β-1,3-glucan synthase

体外研究

醋酸卡泊芬净是第一个新型抗真菌剂，其抑制丝状真菌细胞壁的主要成分，β(1, 3)-d-葡聚糖的合成。前期研究表明，醋酸卡泊芬净的体外活性使用标准方法，包括微量稀释或大量稀释，进行念珠菌属的抗真菌药敏测试，该方法由各种念珠菌属，包括克柔假丝酵母菌的国家委员会临床检验科标准1997指引建立。虽然它仅被FDA批准用于治疗曲霉病，但是有资料显示，许多念珠菌属对其敏感。其抑制90%念珠菌属的最低抑菌浓度如下：C.白色念珠菌0.5 μg/mL (范围，0.25-0.5)，C.光滑念珠菌1.0 μg/mL (范围，0.25-2.0)，C. 热带念珠菌1.0 μg/mL (范围，0.25-1.0), C. 近平滑念珠菌0.5 μg/mL (范围， 0.25-1.0)，和C. 克柔念珠菌2.0 μg/mL (范围，0.5-2.0)。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  生成 醋酸卡泊芬净
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARATION OF CASPOFUNGIN ACETATE AND INTERMEDIATES

  摘要：

  本发明公开了一种从肺炎链霉菌素B0制备卡泊芬净及其中间体的方法。

  公开号：

  US20140005355A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF A NOVEL INTERMEDIATE FOR CASPOFUNGIN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN NOUVEL INTERMÉDIAIRE DE LA CASPOFUNGINE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2010064219A1

  公开（公告）日：2010-06-10

  The present invention provides a process for preparing a novel intermediate of Formula (IV) which can be effectively used for the preparation of antifungal agent such as caspofungin, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明提供了一种制备公式（IV）的新型中间体的方法，该中间体可有效用于制备抗真菌剂，如卡泊芬净，其衍生物和药学上可接受的盐。
• [EN] AZA CYCLOHEXAPEPTIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES D'AZA CYCLOHEXAPEPTIDE
  申请人：MERCK & CO., INC.

  公开号：WO1994021677A1

  公开（公告）日：1994-09-29

  (EN) Certain aza cyclohexapeptide compounds have been found to have superior antibiotic properties. Novel processes for their preparation are also described.(FR) On a découvert que certains aza cyclohexapeptides présentent des propriétés antibiotiques supérieures. De nouveaux procédés de préparations de ces derniers sont également décrits.

  (中文) 发现某些aza环己六肽化合物具有优越的抗生素特性。同时也描述了它们的新型制备过程。
• Aza cyclohexapeptide compounds
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：US05378804A1

  公开（公告）日：1995-01-03

  Aza cyclohexapeptide compounds are disclosed with a nitrogen attached to the cyclohexapeptide ring at the 5-carbon of the 4-hydroxyornithine component. Such compounds are represented by the formula: ##STR1## The compounds are disclosed as having antifungal, antiprotozoal and anti-Pneumocystis carinii activity.

  本发明公开了一种含有氮的环己六肽化合物，其中氮连接到4-羟基鸟氨酸组分的5-碳上。这些化合物的化学式如下：##STR1## 本发明公开了这些化合物具有抗真菌、抗原虫和抗肺孢子虫活性。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF CASPOFUNGIN ACETATE AND INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ACÉTATE DE CASPOFUNGINE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：BIOCON LTD

  公开号：WO2012093293A1

  公开（公告）日：2012-07-12

  The present invention discloses a process for the preparation of Caspofungin and its intermediates from Pneumocandin B0.

  本发明揭示了一种从肺炎链霉菌素B0制备卡泊芬净及其中间体的方法。
• [EN] INTERMEDIATE FOR SYNTHESIZING CASPOFUNGIN AND PREPARATION METHOD THEREFOR<br/>[FR] INTERMÉDIAIRE UTILISABLE EN VUE DE LA SYNTHÈSE DE CASPOFUNGINE ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ASSOCIÉ
  申请人：UNITRIS BIOPHARMA CO LTD

  公开号：WO2012146099A1

  公开（公告）日：2012-11-01

  The present invention relates to an intermediate, as represented in formula (I), for synthesizing caspofungin, and preparation method therefor. The intermediate enables efficient preparation of caspofungin.

  本发明涉及一种中间体，如公式（I）所示，用于合成卡泊芬净，并提供其制备方法。该中间体能够有效地制备卡泊芬净。