methyl 3-[3-methyl-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-phenyl]benzoate | 1373346-98-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: methyl 3-[3-methyl-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-phenyl]benzoate
• 英文别名: methyl 3-[3-methyl-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]benzoate
• CAS: 1373346-98-5
• 化学式: C₂₁H₂₄O₈
• 分子量: 404.417
• InChiKey: KQWBSFUECAXYDA-AGRFSFNASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 3-[3-methyl-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-phenyl]benzoate 在 N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 3-[3-methyl-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-phenyl]-N-(4-pyridyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  抗毒性异喹诺酮甘露糖苷：联芳糖苷配基对FimH凝集素结合亲和力和疗效的慢性UTI的优化。

  摘要：

  尿毒症性大肠杆菌（UPEC）在尿路感染（UTI）期间使用结合了甘露糖的粘附素FimH来定植在膀胱上皮中。先前报道的FimH拮抗剂具有良好的效能和功效，但生物利用度低，体内半衰期短。在合理的设计策略中，我们获得了铅甘露糖苷的X射线结构，然后设计了具有改善的类药物特性的甘露糖苷。我们证明将羧酰胺环化到联苯甘露糖苷的联苯B-环糖苷配基上形成稠合的杂环，会生成新的联芳甘露糖苷，例如异喹诺酮22（2-甲基-4-（1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7- yl）苯基α- d甘露糖吡喃糖苷）通过增加口服生物利用度而具有增强的效价和体内功效。N取代具有各种功能的异喹诺酮糖苷配基产生了一个新的FimH拮抗剂强效亚系列。该亚系列的所有类似物具有比未取代的铅22更高的FimH结合亲和力，这是通过热位移差示扫描荧光法测定的。异喹诺酮基团上有吡啶基取代的甘露糖苷可以抑制细菌介导的血凝反应，并防止UPEC形成生物膜，其单位

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600006
• 作为产物：
  描述：

  3-甲氧基羰基苯硼酸 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium methylate 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 methyl 3-[3-methyl-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-phenyl]benzoate
  参考文献：
  名称：

  抗毒性异喹诺酮甘露糖苷：联芳糖苷配基对FimH凝集素结合亲和力和疗效的慢性UTI的优化。

  摘要：

  尿毒症性大肠杆菌（UPEC）在尿路感染（UTI）期间使用结合了甘露糖的粘附素FimH来定植在膀胱上皮中。先前报道的FimH拮抗剂具有良好的效能和功效，但生物利用度低，体内半衰期短。在合理的设计策略中，我们获得了铅甘露糖苷的X射线结构，然后设计了具有改善的类药物特性的甘露糖苷。我们证明将羧酰胺环化到联苯甘露糖苷的联苯B-环糖苷配基上形成稠合的杂环，会生成新的联芳甘露糖苷，例如异喹诺酮22（2-甲基-4-（1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7- yl）苯基α- d甘露糖吡喃糖苷）通过增加口服生物利用度而具有增强的效价和体内功效。N取代具有各种功能的异喹诺酮糖苷配基产生了一个新的FimH拮抗剂强效亚系列。该亚系列的所有类似物具有比未取代的铅22更高的FimH结合亲和力，这是通过热位移差示扫描荧光法测定的。异喹诺酮基团上有吡啶基取代的甘露糖苷可以抑制细菌介导的血凝反应，并防止UPEC形成生物膜，其单位

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600006

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT D'INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：UNIV WASHINGTON

  公开号：WO2014194270A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The present invention encompasses compounds and methods for treating and preventing bacterial infections specifically urinary tract infections and those caused by bacteria containing type 1 pili and FimH. The present invention also encompasses compounds and methods for treating inflammatory bowel disease specifically Crohn's Disease.

  本发明涵盖了用于治疗和预防细菌感染的化合物和方法，特别是尿路感染和由含有1型纤毛和FimH的细菌引起的感染。本发明还涵盖了用于治疗炎症性肠病，特别是克罗恩病的化合物和方法。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS
  申请人：Janetka James W.

  公开号：US20120309701A1

  公开（公告）日：2012-12-06

  The present invention encompasses compounds and methods for treating urinary tract infections.

  本发明涵盖了治疗尿路感染的化合物和方法。
• Compounds and methods for treating bacterial infections
  申请人：Janetka James W.

  公开号：US08937167B2

  公开（公告）日：2015-01-20

  The present invention encompasses compounds and methods for treating urinary tract infections.

  本发明涵盖了用于治疗尿路感染的化合物和方法。
• Mannose-derived antagonists of FimH useful for treating disease
  申请人：Fimbrion Therapeutics, Inc.

  公开号：US10738070B2

  公开（公告）日：2020-08-11

  The present invention relates to mannoside derivative compounds useful as inhibitors of FimH and methods for the treatment or prevention of urinary tract infection.

  本发明涉及可用作 FimH 抑制剂的甘露糖苷衍生物化合物以及治疗或预防尿路感染的方法。
• Lead Optimization Studies on FimH Antagonists: Discovery of Potent and Orally Bioavailable Ortho-Substituted Biphenyl Mannosides
  作者：Zhenfu Han、Jerome S. Pinkner、Bradley Ford、Erik Chorell、Jan M. Crowley、Corinne K. Cusumano、Scott Campbell、Jeffrey P. Henderson、Scott J. Hultgren、James W. Janetka

  DOI：10.1021/jm300165m

  日期：2012.4.26

  Herein, we describe the X-ray structure-based design and optimization of biaryl mannoside FimH inhibitors. Diverse modifications to the biaryl ring to improve druglike physical and pharmacokinetic properties of mannosides were assessed for FimH binding affinity based on their effects on hemagglutination and biofilm formation along with direct FimH binding assays. Substitution on the mannoside phenyl ring ortho to the glycosidic bond results in large potency enhancements several-fold higher than those of corresponding unsubstituted matched pairs and can be rationalized from increased hydrophobic interactions with the FimH hydrophobic ridge (Ile13) or "tyrosine gate" (Tyr137 and Tyr48) also lined by Ile52. The lead mannosides have increased metabolic stability and oral bioavailability as determined from in vitro PAMPA predictive model of cellular permeability and in vivo pharmacokinetic studies in mice, thereby representing advanced preclinical candidates with promising potential as novel therapeutics for the clinical treatment and prevention of recurring urinary tract infections.