(16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene | 937270-47-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene
• 英文别名: (16Z)-14-methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene
• CAS: 937270-47-8
• 化学式: C₂₃H₂₄N₄O
• 分子量: 372.47
• InChiKey: VXBAJLGYBMTJCY-IHWYPQMZSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥44.87 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥3.98 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  50.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

SB1317是一种有效的CDK2、JAK2和FLT3抑制剂。

在体外研究中，SB1317展现出一个高度新颖的激酶抑制谱，能够抑制63种激酶中的17种，其中11种属于CDK/JAK/FLT家族成员。此外，其他被抑制的激酶（如Lck、Fyn、Fms、Tyro3、Erk5和p38δ）与炎症和增殖过程相关。当试验浓度达到25 μM时，SB1317不会抑制人CYP1A2、3A4、2C9和2C19亚型的活性；然而，在最大耐受剂量下观察到的血浆Cmax水平时，它会抑制CYP2D6，IC50值为0.95 μM。SB1317在HCT-116细胞中的半数抑制浓度（IC50）为0.079 μM，在HL-60细胞中则为0.059 μM。

因此，SB1317是一种新型的小分子高效CDK/JAK2/FLT3抑制剂。体外代谢研究表明，SB1317主要由CYP3A4和CYP1A2代谢；除此之外，在体外对其他主要的人类CYP酶没有明显的抑制作用，并且在体外对人肝细胞无明显诱导作用。

在体内研究中，以75 mg/kg口服给药，每周三次的剂量治疗SB1317能够显著抑制肿瘤生长，平均肿瘤生长抑制率（TGI）为82%。相比之下，较低剂量50 mg/kg每天三次的治疗效果微乎其微。采用任何一种方案治疗均能显著抑制肿瘤生长；口服和腹腔注射给药方法对应的平均TGI分别为42%和63%。

在药代动力学研究中，SB1317在小鼠、大鼠和狗体内的系统清除率（相对于肝血流量）中等到高，分布体积大于0.6 L/kg；口服生物利用度分别为24%、4%和37%，而小鼠体内广泛分布。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-羟基苯硼酸 在 Grubbs catalyst first generation 、 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 caesium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 SB1317（TG02）抑制剂 、 (16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene
  参考文献：
  名称：

  Acid Mediated Ring Closing Metathesis: A Powerful Synthetic Tool Enabling the Synthesis of Clinical Stage Kinase Inhibitors

  摘要：

  强大的烯烃转化反应被用于合成晚期临床药剂SB1317和SB1518。在这两种情况下，环戊烯烃开环反应似乎只在酸的存在下进行，并主要生成反异构体。对于SB1518，它在HCl酸的存在下进行，而对于SB1317，主要在三氟乙酸（TFA）的存在下进行。

  DOI：

  10.2533/chimia.2015.142

文献信息

• Acid Mediated Ring Closing Metathesis: A Powerful Synthetic Tool Enabling the Synthesis of Clinical Stage Kinase Inhibitors
  作者：Anthony D. William、Angeline C.-H. Lee

  DOI：10.2533/chimia.2015.142

  日期：——

  The powerful olefin metathesis reaction was employed for the construction of late-phase clinical agents SB1317 and SB1518. In both cases RCM seems to proceed only in the presence of an acid and to predominantly furnish trans isomers. In case of SB1518 it proceeded in the presence of acid HCl, while for SB1317, it mainly proceeds in the presence of TFA (trifluroacetic acid).

  强大的烯烃转化反应被用于合成晚期临床药剂SB1317和SB1518。在这两种情况下，环戊烯烃开环反应似乎只在酸的存在下进行，并主要生成反异构体。对于SB1518，它在HCl酸的存在下进行，而对于SB1317，主要在三氟乙酸（TFA）的存在下进行。