(R)-benzyl 3-(5-acetamido-4-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate | 1609468-29-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (R)-benzyl 3-(5-acetamido-4-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: benzyl (R)-3-(5-acetamido-4-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate；benzyl (3R)-3-[5-acetamido-4-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1609468-29-2
• 化学式: C₂₅H₂₅N₅O₄
• 分子量: 459.505
• InChiKey: JVMJOCRKBUEWOG-HXUWFJFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-benzyl 3-(5-acetamido-4-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate 在 硫酸 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 1-[(3R)-1-acryloylpiperidin-3-yl]-5-amino-3-{4-[(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy]phenyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON

  摘要：

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)

  公开号：

  WO2014068527A1
• 作为产物：
  描述：

  2-((4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)phenyl )(methoxy)methylene)malononitrile 在 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 34.5h， 生成 (R)-benzyl 3-(5-acetamido-4-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON

  摘要：

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)

  公开号：

  WO2014068527A1

文献信息

• Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150291554A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  本文披露了与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。披露了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。披露了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂一起，用于治疗自身免疫性疾病或状况、异种免疫性疾病或状况、包括淋巴瘤的癌症和炎症性疾病或状况。
• Aminopyrazole Carboxamide Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors. Irreversible to Reversible Covalent Reactive Group Tuning
  作者：Mark E. Schnute、Stephen E. Benoit、Ingrid P. Buchler、Nicole Caspers、Margaret L. Grapperhaus、Seungil Han、Rajeev Hotchandani、Nelson Huang、Robert O. Hughes、Brian M. Juba、Kyung-Hee Kim、Erica Liu、Erin McCarthy、Dean Messing、Joy S. Miyashiro、Shashi Mohan、Thomas N. O’Connell、Jeffrey F. Ohren、Mihir D. Parikh、Michelle Schmidt、Shaun R. Selness、John R. Springer、Venkataraman Thanabal、John I. Trujillo、Daniel P. Walker、Zhao-Kui Wan、Jane M. Withka、Arthur J. Wittwer、Nancy L. Wood、Li Xing、Christoph W. Zapf、John Douhan

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00461

  日期：2019.1.10

  Potent covalent inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) based on an aminopyrazole carboxamide scaffold have been identified. Compared to acrylamide-based covalent reactive groups leading to irreversible protein adducts, cyanamide-based reversible-covalent inhibitors provided the highest combined BTK potency and EGFR selectivity. The cyanamide covalent mechanism with BTK was confirmed through enzyme kinetic, NMR, MS, and X-ray crystallographic studies. The lead cyanamide-based inhibitors demonstrated excellent kinome selectivity and rat pharmaco-kinetic properties.