(9R,13S)-13-amino-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetraazatricyclo[12.3.1.0²⁶]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one | 1802431-24-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (9R,13S)-13-amino-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetraazatricyclo[12.3.1.0²⁶]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one
• 英文别名: (9R,13S)-13-amino-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetraazatricyclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2 (6),4,14,16-pentaen-8-one；(9R,13S)-13-amino-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetrazatricyclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one
• CAS: 1802431-24-8
• 化学式: C₁₆H₁₉F₂N₅O
• 分子量: 335.357
• InChiKey: SJFDPTNYLWIEKA-KOLCDFICSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  85.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (9R,13S)-13-amino-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetraazatricyclo[12.3.1.0²⁶]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one 在 三乙胺 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 1-[(9R,13S)-3-(difluoromethyl)-9-methyl-8-oxo-3,4,7,15tetraazatricyclo[12.3.1.0²'⁶]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-yl]-2-oxo-dihydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLIC FACTOR XIA INHIBITORS CONDENSED WITH HETEROCYCLES
  [FR] INHIBITEURS MACROCYCLIQUES DU FACTEUR XIA CONDENSÉS À L'AIDE D'HÉTÉROCYCLES

  摘要：

  本发明提供了化合物的公式(Ia):或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。

  公开号：

  WO2015116882A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 正丁基锂 、 三甲基氯硅烷 、 二氯二茂锆 、 palladium on activated charcoal 、 磷酸吡哆醛 、 氢气 、 palladium diacetate 、 异丙基氨盐酸盐 、 potassium carbonate 、 N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate 、 lithium tri-t-butoxyaluminum hydride 、 二异丙胺 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 、 三甲基乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 正己烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， -10.0~90.0 ℃ 、551.59 kPa 条件下， 反应 86.55h， 生成 (9R,13S)-13-amino-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetraazatricyclo[12.3.1.0²⁶]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SYNTHETIC OPTIONS TOWARDS THE MANUFACTURE OF (6R,10S)-10- {4-[5-CHLORO-2-(4-CHLORO-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)PHENYL]-6-OXO-1(6H)- PYRIMIDINYL}- 1-(DIFLUOROMETHYL)-6-METHYL-1,4,7,8,9,10-HEXAHYDRO-11,15 -(METHENO)PYRAZOLO [4,3-B] [1,7] DIAZACYCLOTETRADECIN-5(6H)-ONE
  [FR] NOUVELLES OPTIONS SYNTHÉTIQUES POUR LA FABRICATION DE (6R,10S)-10-{4-[5-CHLORO-2-(4-CHLORO-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL) PHÉNYL]-6-OXO-1(6H)-PYRIMIDINYL}1-(DIFLUOROMÉTHYL)-6-MÉTHYL-1,4,7,8,9,10-HEXAHYDRO-11,15- (METHENO)PYRAZOLO [4,3-B] [1,7] DIAZACYCLOTÉTRADECIN-5 (6H)-ONE

  摘要：

  为合成化合物（I）的关键中间体提供了高效的方法，这些方法具有广泛的适用性，并且可以提供具有各种取代基团的选定组分。

  公开号：

  WO2020210613A1

文献信息

• [EN] MACROCYCLES WITH HETROCYCLIC P2' GROUPS AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] MACROCYCLES À GROUPES HÉTÉROCYCLIQUES P2' SERVANT D'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015116886A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  The present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• Discovery of Milvexian, a High-Affinity, Orally Bioavailable Inhibitor of Factor XIa in Clinical Studies for Antithrombotic Therapy
  作者：Andrew K. Dilger、Kumar B. Pabbisetty、James R. Corte、Indawati De Lucca、Tianan Fang、Wu Yang、Donald J. P. Pinto、Yufeng Wang、Yeheng Zhu、Arvind Mathur、Jianqing Li、Xiaoping Hou、Daniel Smith、Dawn Sun、Huiping Zhang、Subramaniam Krishnananthan、Dauh-Rurng Wu、Joseph E. Myers、Steven Sheriff、Karen A. Rossi、Silvi Chacko、Joanna J. Zheng、Michael A. Galella、Theresa Ziemba、Elizabeth A. Dierks、Jeffrey M. Bozarth、Yiming Wu、Earl Crain、Pancras C. Wong、Joseph M. Luettgen、Ruth R. Wexler、William R. Ewing

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00613

  日期：2022.2.10

  Factor XIa (FXIa) is an enzyme in the coagulation cascade thought to amplify thrombin generation but has a limited role in hemostasis. From preclinical models and human genetics, an inhibitor of FXIa has the potential to be an antithrombotic agent with superior efficacy and safety. Reversible and irreversible inhibitors of FXIa have demonstrated excellent antithrombotic efficacy without increased bleeding

  XIa 因子 (FXIa) 是凝血级联中的一种酶，被认为可以放大凝血酶的产生，但在止血中的作用有限。从临床前模型和人类遗传学来看，FXIa 抑制剂有潜力成为一种具有卓越功效和安全性的抗血栓药物。 FXIa 的可逆和不可逆抑制剂已在动物模型中表现出出色的抗血栓功效，且不会增加出血时间（吉韦茨NC 陈动脉硬化剂。血栓。瓦斯克。生物。 2019，39 （ 1 ），7−12）。在此，我们报告了一系列新型大环 FXIa 抑制剂的发现，其中含有吡唑 P2' 部分。通过对该系列的（药代动力学）PK 特性、游离分数和溶解度进行优化，确定了milvexian （ BMS-986177/JNJ-70033093 , 17 , FXIa K i = 0.11 nM）作为预防和治疗以下疾病的临床候选药物：血栓栓塞性疾病，适合口服给药。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF (9R, 135S)-13- {4-[5-CHLORO-2-(4-CHLORO-1H,2,3- TRIAZOL- 1 -YL)PHENYL] -6-OXO- 1,6-DIHYDROPYRIMIDIN- 1-YL}-3-(DIFLUOROMETHYL)-9-METHYL-3,4,7,15- TETRAAZATRICYCLO [ 12.3.1.02·6] OCTADECA- 1(18), 2(6), 4, 14, 16-PENTAEN-8-ONE<br/>[FR] (9R,135S)-13-{4-[5-CHLORO-2-(4-CHLORO-1H,2,3-TRIAZOL-1-YL)PHÉNYL]-6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIMIDIN-1-YL}-3-(DIFLUOROMÉTHYL)-9-MÉTHYL-3,4,7,15-TÉTRAAZATRICYCLO[12.3.1.02·6]OCTADÉCA-1(18),2(6),4,14,16-PENTAEN-8-ONE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2021207659A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  Disclosed are crystalline forms of Compound (I). Compound (I) is useful as an anti-thromboembolic agent in the treatment of cardiovascular diseases.

  本文披露了化合物（I）的结晶形式。化合物（I）在治疗心血管疾病中作为抗血栓栓塞药物是有用的。
• PYRIMIDINONES AS FACTOR XIA INHIBITORS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20200055854A1

  公开（公告）日：2020-02-20

  The present invention provides compounds of Formula (1): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了式（1）的化合物：或其立体异构体，互变异构体或其药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆卡利肌酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病的方法。
• MACROCYCLES WITH HETEROCYCLIC P2' GROUPS AS FACTOR XIA INHIBITORS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP3988549A1

  公开（公告）日：2022-04-27

  The present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and these compounds for use in therapy.

  本发明提供了式 (I) 的化合物： 或其立体异构体、同系物或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子 XIa 抑制剂或 FXIa 和血浆球蛋白的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗中的用途。