Synthesis of Myristoyl CoA Analogues and Myristoyl Peptides as Inhibitors of Myristoyl CoA:Protein /V-Myristoyltransferase
作者:Guo-Qiang Zheng、Xiufeng H.U.、John M. Cassady、Lisa A. Paige、Robert L. Geahlen
DOI:10.1002/jps.2600830224
日期:1994.2
To develop inhibitors of myristoyl CoA:protein N-myristoyltransferase (NMT), a series of myristoyl coenzyme A analogues and myristoyl peptides were synthesized, including S-(2-oxopentadecyl)-CoA (1), S-(2-hydroxypentadecyl)-CoA (2), S-(2-oxopentadecyl)-pantetheine (3), Myr-N-Gly-(L)-Phe (4), Myr-N-Gly-(L)-Tyr (5), and Myr-N-Gly-(L)-Asn-Ala- Ala-Ser-Ala-Arg-(NH2) (6). Biological evaluation of these
为开发肉豆蔻酰基辅酶A:蛋白质N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)的抑制剂,合成了一系列肉豆蔻酰基辅酶A类似物和肉豆蔻酰基肽,包括S-(2-氧戊十二烷基)-CoA(1),S-(2-羟基十五烷基)- CoA(2),S-(2-氧十二烷基)-泛氨酸(3),Myr-N-Gly-(L)-Phe(4),Myr-N-Gly-(L)-Tyr(5)和Myr -N-Gly-(L)-Asn-Ala-Ala-Ser-Ala-Arg-(NH2)(6)。在体外NMT酶分析中对这些化合物进行生物学评估,结果表明不可水解的酰基辅酶A类似物1是最有效的抑制剂[抑制剂解离常数(Ki)= 24 nM]。初步的结构活性关系研究表明,这种不可水解的类似物中的腺苷部分和2-酮基对于抑制活性是必需的。提出了一种抑制NMT 1的可能机制,其中1在酰基-CoA-NMT-肽复合物的阶段可能会阻止反应。产物类似物,例如肉豆蔻酰化的肽4-6,是NMT的弱抑制剂。