1-Benzyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-amide | 873841-00-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-Benzyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-amide
• 英文别名: N-(4-amino-2,6-dioxo-1,3-dipropylpyrimidin-5-yl)-1-benzylpyrazole-4-carboxamide
• CAS: 873841-00-0
• 化学式: C₂₁H₂₆N₆O₃
• 分子量: 410.476
• InChiKey: WYRSYSYSJSKHGT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-Benzyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-amide 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 1,3-dipropyl-8-(1-prop-2-ynyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-(2-trimethylsilanylethoxymethy l)-3,7-dihydropurine-2,6-dione
  参考文献：
  名称：

  设计和合成新型黄嘌呤衍生物作为有效和选择性的A2B腺苷受体拮抗剂，用于治疗慢性炎症性气道疾病。

  摘要：

  腺苷通过激活A2B腺苷受体（A2BAdoR）诱导哮喘患者的支气管高反应性和炎症。临床前研究表明，选择性拮抗剂可减弱气道反应性并改善炎症状况。因此，鉴定出新颖的，有效的和选择性的A2BAdoR拮抗剂可能对哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的潜在治疗是有益的。为此，我们探索了黄嘌呤化学型上的几个丙-2-炔化的C8-芳基或杂芳基取代基，发现1-丙-2-炔基-1H-吡唑-4-基部分在C8位置具有更好的耐受性。化合物59表现出62 nM的结合亲和力（Ki），但是对A2BAdoR的选择性高于其他AdoR。在末端乙炔上掺入取代的苯基可将结合亲和力（Ki）显着提高至<10 nM。探索了在末端苯基上的各种取代以及在N-1和N-3上的不同烷基的取代，以提高A2BAdoR的效力，选择性和溶解性。通常，与对位取代的类似物相比，具有间位取代的苯基的化合物对A2BAdoR的选择性更好。在末端乙炔上尝试了诸如碱性胺（如

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.04.014
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 在 氢氧化钾 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 1-Benzyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-amide
  参考文献：
  名称：

  新型1，3-二取代的8-（1-苄基-1H-吡唑-4-基）黄嘌呤：高亲和力和选择性的A2B腺苷受体拮抗剂。

  摘要：

  腺苷已被建议在哮喘患者中诱导支气管高反应性，据信这是A（2B）腺苷受体（AdoR）介导的途径。我们假设选择性的高亲和力A（2B）AdoR拮抗剂可能在哮喘的治疗中提供治疗益处。为了确定一种高亲和力，选择性的A（2B）AdoR拮抗剂，我们合成了8-（C-4-吡唑基）黄嘌呤。化合物22 8-（1H-吡唑-4-基）-1,3-二丙基黄嘌呤是N-1未取代的吡唑衍生物，对A（2B）具有良好的结合亲和力（K（i）= 9 nM） AdoR，但与A（1）AdoR相比只有2倍的选择性。在N-1-吡唑的22位引入苄基导致19，其具有中等选择性。SAR研究的最初重点是制备19的取代苄基衍生物，因为相对于19，相应的苯基，苯乙基和苯丙基衍生物显示出A（2B）AdoR亲和力和选择性降低。苯环上的首选取代如在33和36中分别在19中，C 1包含一个吸电子基团，特别是F或CF（3），在保持对A（2B）AdoR的亲和力的同时

  DOI：

  10.1021/jm051268+

文献信息

• A 2B adenosine receptor antagonists: Design, synthesis and biological evaluation of novel xanthine derivatives
  作者：Sujay Basu、Dinesh A. Barawkar、Vidya Ramdas、Yogesh Waman、Meena Patel、Anil Panmand、Santosh Kumar、Sachin Thorat、Rajesh Bonagiri、Dilip Jadhav、Partha Mukhopadhyay、Vandna Prasad、B. Srinivasa Reddy、Arnab Goswami、Sandhya Chaturvedi、Suraj Menon、Azfar Quraishi、Indraneel Ghosh、Sushant Dusange、Shalini Paliwal、Abhay Kulkarni、Vikas Karande、Rhishikesh Thakre、Gaurav Bedse、Sreekanth Rouduri、Jayasagar Gundu、Venkata P. Palle、Anita Chugh、Kasim A. Mookhtiar

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.11.007

  日期：2017.2

  affinity adenosine receptor that functions by Gs mediated elevation of cAMP and subsequent downstream signaling. The receptor has been implicated in lung inflammatory disorders like COPD and asthma. Several potent and selective A2BAdoR antagonists have been reported in literature, however most of the compounds suffer from poor pharmacokinetic profile. Therefore, with the aim to identify novel, potent and

  甲2BA Dor是低亲和力腺苷受体，通过GS功能介导的cAMP的升高和随后的下游信号传导。该受体与肺炎性疾病如COPD和哮喘有关。在文献中已经报道了几种有效的和选择性的A 2B AdoR拮抗剂，但是大多数化合物的药代动力学特性较差。因此，为了鉴定具有改善的药代动力学特性的新颖，有效和选择性的A 2B AdoR拮抗剂，我们首先探索了更受约束的MRS-1754形式（4）。为了改善代谢稳定性，尝试了几种接头修饰，以取代黄嘌呤头基的C8位和末端苯环之间的酰胺接头以及不同的苯基或其他杂芳基。SAR优化导致鉴定了两种新型A 2B AdoR拮抗剂，即8- 1- [5-Oxo-1-（4-三氟甲基-苯基）-吡咯烷-3-基甲基] -1H-吡唑-4-基} -1 ，3-二丙基-黄嘌呤（31）和8-（1- 2-氧代-2- [4-（3-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -1H-吡唑-4-基）-1,3-二丙
• Novel 1,3-dipropyl-8-(1-heteroarylmethyl-1H-pyrazol-4-yl)-xanthine derivatives as high affinity and selective A2B adenosine receptor antagonists
  作者：Elfatih Elzein、Rao Kalla、Xiaofen Li、Thao Perry、Eric Parkhill、Venkata Palle、Vaibahv Varkhedkar、Art Gimbel、Dewan Zeng、David Lustig、Kwan Leung、Jeff Zablocki

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.10.002

  日期：2006.1

  3-dipropyl-8-(1-heteroarylmethyl-1H-pyrazol-4-yl)-xanthine derivatives as A(2B)-AdoR antagonists have been synthesized and evaluated for their binding affinities for the A(2B), A(1), A(2A), and A(3)-AdoRs. 8-(1-((3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-dipropyl-1H-pur ine-2,6(3H,7H)-dione (4) displayed high affinity (K(i)=1 nM) and selectivity for the A(2B)-AdoR versus A(1), A(2A)

  合成了一系列新的1,3-二丙基-8-（1-杂芳基甲基-1H-吡唑-4-基）-黄嘌呤衍生物作为A（2B）-AdoR拮抗剂，并评估了它们与A（2B）的结合亲和力），A（1），A（2A）和A（3）-AdoR。8-（1-（（（3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）-1H-吡唑-4-基）-1,3-二丙基-1H-嘌呤-2,6（ 3H，7H）-二酮（4）对A（2B）-AdoR与A（1），A（2A）和A（3）-AdoRs的亲和力（K（i）= 1 nM）和选择性高（ A（1）/ A（2B），A（2A）/ A（2B）和A（3）/ A（2B）选择性比分别为370、1100和480）。本文介绍了这类新型化合物的合成和SAR。
• Novel 1,3-Disubstituted 8-(1-benzyl-1<i>H</i>-pyrazol-4-yl) Xanthines:  High Affinity and Selective A_2B Adenosine Receptor Antagonists
  作者：Rao V. Kalla、Elfatih Elzein、Thao Perry、Xiaofen Li、Venkata Palle、Vaibhav Varkhedkar、Arthur Gimbel、Tennig Maa、Dewan Zeng、Jeff Zablocki

  DOI：10.1021/jm051268+

  日期：2006.6.1

  analogues, the smaller 1,3-dialkyl groups (methyl and ethyl) increased the A(2B) AdoR binding selectivity of the xanthine derivatives while retaining the affinity. However, the larger 1,3-dialkyl groups (isobutyl and butyl) resulted in a decrease in both A(2B) AdoR affinity and selectivity. This final SAR optimization led to the discovery of 1,3-dimethyl derivative 60, 8-(1-(3-(trifluoromethyl) benzyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1

  腺苷已被建议在哮喘患者中诱导支气管高反应性，据信这是A（2B）腺苷受体（AdoR）介导的途径。我们假设选择性的高亲和力A（2B）AdoR拮抗剂可能在哮喘的治疗中提供治疗益处。为了确定一种高亲和力，选择性的A（2B）AdoR拮抗剂，我们合成了8-（C-4-吡唑基）黄嘌呤。化合物22 8-（1H-吡唑-4-基）-1,3-二丙基黄嘌呤是N-1未取代的吡唑衍生物，对A（2B）具有良好的结合亲和力（K（i）= 9 nM） AdoR，但与A（1）AdoR相比只有2倍的选择性。在N-1-吡唑的22位引入苄基导致19，其具有中等选择性。SAR研究的最初重点是制备19的取代苄基衍生物，因为相对于19，相应的苯基，苯乙基和苯丙基衍生物显示出A（2B）AdoR亲和力和选择性降低。苯环上的首选取代如在33和36中分别在19中，C 1包含一个吸电子基团，特别是F或CF（3），在保持对A（2B）AdoR的亲和力的同时
• Design and synthesis of novel xanthine derivatives as potent and selective A 2B adenosine receptor antagonists for the treatment of chronic inflammatory airway diseases
  作者：Sujay Basu、Dinesh A. Barawkar、Vidya Ramdas、Meena Patel、Yogesh Waman、Anil Panmand、Santosh Kumar、Sachin Thorat、Minakshi Naykodi、Arnab Goswami、B. Srinivasa Reddy、Vandna Prasad、Sandhya Chaturvedi、Azfar Quraishi、Suraj Menon、Shalini Paliwal、Abhay Kulkarni、Vikas Karande、Indraneel Ghosh、Syed Mustafa、Siddhartha De、Vaibhav Jain、Ena Ray Banerjee、Sreekanth R. Rouduri、Venkata P. Palle、Anita Chugh、Kasim A. Mookhtiar

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.04.014

  日期：2017.7

  Adenosine induces bronchial hyperresponsiveness and inflammation in asthmatics through activation of A2B adenosine receptor (A2BAdoR). Selective antagonists have been shown to attenuate airway reactivity and improve inflammatory conditions in pre-clinical studies. Hence, the identification of novel, potent and selective A2BAdoR antagonist may be beneficial for the potential treatment of asthma and

  腺苷通过激活A2B腺苷受体（A2BAdoR）诱导哮喘患者的支气管高反应性和炎症。临床前研究表明，选择性拮抗剂可减弱气道反应性并改善炎症状况。因此，鉴定出新颖的，有效的和选择性的A2BAdoR拮抗剂可能对哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的潜在治疗是有益的。为此，我们探索了黄嘌呤化学型上的几个丙-2-炔化的C8-芳基或杂芳基取代基，发现1-丙-2-炔基-1H-吡唑-4-基部分在C8位置具有更好的耐受性。化合物59表现出62 nM的结合亲和力（Ki），但是对A2BAdoR的选择性高于其他AdoR。在末端乙炔上掺入取代的苯基可将结合亲和力（Ki）显着提高至<10 nM。探索了在末端苯基上的各种取代以及在N-1和N-3上的不同烷基的取代，以提高A2BAdoR的效力，选择性和溶解性。通常，与对位取代的类似物相比，具有间位取代的苯基的化合物对A2BAdoR的选择性更好。在末端乙炔上尝试了诸如碱性胺（如