1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilanyloxy-piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl]-urea | 1443243-28-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilanyloxy-piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl]-urea
• 英文别名: 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilanyloxy-piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl]-urea；1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilyloxypiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]urea；1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilanyloxy-piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl]-urea；1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[(1S,4R)-4-[[3-[4-tri(propan-2-yl)silyloxypiperidin-1-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]oxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]urea
• CAS: 1443243-28-4
• 化学式: C₄₅H₆₂N₈O₃Si
• 分子量: 791.125
• InChiKey: OPTXBCVCDHBGSM-ZESVVUHVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.46
• 重原子数：
  57
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.51
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilanyloxy-piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl]-urea 在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 9.0h， 以77%的产率得到1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl]-urea
  参考文献：
  名称：

  用于治疗肺部炎症性疾病的吸入 p38α/β MAPK 抑制剂的设计、合成和生物学表征

  摘要：

  已经描述了适用于治疗肺部炎症的新型吸入 p38α/β 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) (MAPK14/11) 抑制剂的鉴定。合理的药物设计方法始于对新型四氢萘系列的鉴定，其特点是对 p38α 具有纳摩尔抑制作用，对 p38γ 和 p38δ 异构体具有选择性。概述了1c的SAR 优化，其中对 p38α 效力和配体-酶解离动力学的改进导致几种化合物在体外显示出明显的抗炎作用（抑制 TNFα 释放）。以确定的物理化学性质为目标，可以鉴定化合物3h、4e和4f，这表明，在细菌内毒素诱导的肺部炎症的大鼠急性模型中，气管内滴注后，血浆水平低、肺潴留时间延长和抗炎作用。尤其是化合物4e，显示出显着的功效和作用持续时间，并被选择用于哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 疾病模型的进展。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00115
• 作为产物：
  描述：

  3-chloro-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 在 sodium hydride 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.25h， 生成 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropylsilanyloxy-piperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl]-urea
  参考文献：
  名称：

  用于治疗肺部炎症性疾病的吸入 p38α/β MAPK 抑制剂的设计、合成和生物学表征

  摘要：

  已经描述了适用于治疗肺部炎症的新型吸入 p38α/β 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) (MAPK14/11) 抑制剂的鉴定。合理的药物设计方法始于对新型四氢萘系列的鉴定，其特点是对 p38α 具有纳摩尔抑制作用，对 p38γ 和 p38δ 异构体具有选择性。概述了1c的SAR 优化，其中对 p38α 效力和配体-酶解离动力学的改进导致几种化合物在体外显示出明显的抗炎作用（抑制 TNFα 释放）。以确定的物理化学性质为目标，可以鉴定化合物3h、4e和4f，这表明，在细菌内毒素诱导的肺部炎症的大鼠急性模型中，气管内滴注后，血浆水平低、肺潴留时间延长和抗炎作用。尤其是化合物4e，显示出显着的功效和作用持续时间，并被选择用于哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 疾病模型的进展。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00115

文献信息

• [EN] KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：CHIESI FARMA SPA

  公开号：WO2013083604A1

  公开（公告）日：2013-06-13

  Compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: formula (I) wherein R2, W, A, Y and R1 are as defined in the specification, are p38 MAPK inhibitors, useful as anti-inflammatory agents in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract.

  式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：式（I）其中R2、W、A、Y和R1如规范中定义，是p38 MAPK抑制剂，可用作抗炎药物，治疗呼吸道疾病等疾病。
• KINASE INHIBITORS
  申请人：Chiesi Farmaceutici S.p.A.

  公开号：US20130150343A1

  公开（公告）日：2013-06-13

  Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof: wherein R 2 , W, A, Y and R 1 are as defined in the specification, are p38 MAPK inhibitors, and are useful as anti-inflammatory agents in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract.

  式(I)的化合物及其药用盐：其中R2、W、A、Y和R1如规范中定义，是p38 MAPK抑制剂，可用作抗炎药物，治疗呼吸道疾病等疾病。
• Kinase inhibitors
  申请人：CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.

  公开号：US09139584B2

  公开（公告）日：2015-09-22

  Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof: wherein R2, W, A, Y and R1 are as defined in the specification, are p38 MAPK inhibitors, and are useful as anti-inflammatory agents in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract.

  式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：其中R2、W、A、Y和R1如规范中所定义，是p38 MAPK抑制剂，并且在治疗呼吸道疾病等疾病的抗炎作用中很有用。
• Design, Synthesis, and Biological Characterization of Inhaled p38α/β MAPK Inhibitors for the Treatment of Lung Inflammatory Diseases
  作者：Elisabetta Armani、Carmelida Capaldi、Valentina Bagnacani、Francesca Saccani、Giancarlo Aquino、Paola Puccini、Fabrizio Facchinetti、Cataldo Martucci、Nadia Moretto、Gino Villetti、Riccardo Patacchini、Maurizio Civelli、Chris Hurley、Andrew Jennings、Lilian Alcaraz、Dawn Bloomfield、Michael Briggs、Stephen Daly、Terry Panchal、Vince Russell、Sharon Wicks、Harry Finch、Mary Fitzgerald、Craig Fox、Maurizio Delcanale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00115

  日期：2022.5.26

  (MAPK) (MAPK14/11) inhibitors suitable for the treatment of pulmonary inflammatory conditions has been described. A rational drug design approach started from the identification of a novel tetrahydronaphthalene series, characterized by nanomolar inhibition of p38α with selectivity over p38γ and p38δ isoforms. SAR optimization of 1c is outlined, where improvements in potency against p38α and ligand–enzyme

  已经描述了适用于治疗肺部炎症的新型吸入 p38α/β 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) (MAPK14/11) 抑制剂的鉴定。合理的药物设计方法始于对新型四氢萘系列的鉴定，其特点是对 p38α 具有纳摩尔抑制作用，对 p38γ 和 p38δ 异构体具有选择性。概述了1c的SAR 优化，其中对 p38α 效力和配体-酶解离动力学的改进导致几种化合物在体外显示出明显的抗炎作用（抑制 TNFα 释放）。以确定的物理化学性质为目标，可以鉴定化合物3h、4e和4f，这表明，在细菌内毒素诱导的肺部炎症的大鼠急性模型中，气管内滴注后，血浆水平低、肺潴留时间延长和抗炎作用。尤其是化合物4e，显示出显着的功效和作用持续时间，并被选择用于哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 疾病模型的进展。