SGC-GAK-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: SGC-GAK-1
• 英文别名: 6-bromo-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)quinolin-4-amine；Sgc-gak-1
• 化学式: C₁₈H₁₇BrN₂O₃
• 分子量: 389.249
• InChiKey: AUOSKLDNVNGKRR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  SGC-GAK-1 、 吡啶-4-硼酸 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 以72.4 %的产率得到6-(pyridin-4-yl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)quinolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  4-氨基喹啉衍生物作为受体相互作用蛋白激酶 2 (RIPK2) 抑制剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  摘要 受体相互作用蛋白激酶 2 (RIPK2) 是一种必需的蛋白激酶，通过 NOD1 和 NOD2 介导信号转导，在调节免疫信号传导中起重要作用。在这项研究中，我们设计并合成了一系列新的基于 4-氨基喹啉的衍生物作为 RIPK2 抑制剂。在体外，化合物14表现出高亲和力 (IC 50 = 5.1 ± 1.6 nM) 和对 RIPK2 的出色选择性，显示在人类激酶组系统发育树的树状图中。具有良好的亲脂性和合格的亲脂配体效率 (LipE)，化合物14被选择用于研究细胞抗炎作用，并被鉴定为一种有效的抑制剂，可以以剂量依赖的方式减少 MDP 诱导的 TNF-α 的分泌。此外，化合物14在人肝微粒体中表现出适度的稳定性。鉴于这些有希望的结果，化合物14可以作为 RIPK2 的有利抑制剂，用于进一步的生理和生化研究，以用于治疗。

  DOI：

  10.1080/14756366.2022.2148317
• 作为产物：
  描述：

  6-溴-4-氯喹啉 、 3,4,5-三甲氧基苯胺 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 SGC-GAK-1
  参考文献：
  名称：

  鉴定 4-Anilinoquin(az)oline 作为细胞活性蛋白激酶 Novel 3 (PKN3) 抑制剂化学型**

  摘要：

  我们开发了几个小型、集中的 4-苯胺喹(az)啉文库，以探索正在研究的激酶蛋白激酶 Novel 3 (PKN3) 的结构-活性关系。这导致化合物16被鉴定为有效的 PKN3 抑制剂。化合物16是研究 PKN3 生物学的潜在有用工具，包括与胰腺癌和前列腺癌以及 T 细胞急性淋巴细胞白血病的联系。这些化合物可能是探索 PKN3 抑制在预防广泛的传染病和全身性疾病方面的治疗潜力的有用工具。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202200161

文献信息

• Design and Analysis of the 4‐Anilinoquin(az)oline Kinase Inhibition Profiles of GAK/SLK/STK10 Using Quantitative Structure‐Activity Relationships
  作者：Christopher R. M. Asquith、Tuomo Laitinen、James M. Bennett、Carrow I. Wells、Jonathan M. Elkins、William J. Zuercher、Graham J. Tizzard、Antti Poso

  DOI：10.1002/cmdc.201900521

  日期：2020.1.7

  have been associated with negative clinical outcomes. We have designed and synthesized a series of 4-anilinoquin(az)olines in order to better understand the structure-activity relationships of three main collateral kinase targets of quin(az)oline-based kinase inhibitors: cyclin G associated kinase (GAK), STE20-like serine/threonine-protein kinase (SLK) and serine/threonine-protein kinase 10 (STK10)

  4-苯胺基喹啉和4-苯胺基喹唑啉环系统一直是现有激酶药物发现计划中的重大工作重点，这些计划已开发出获批的药物。随着先进的筛选技术的出现，现在已经评估了这些化合物的广泛的动力学特征。这些环系统最初是为包括表皮生长因子受体（EGFR）在内的特定靶标设计的，但实际上显示了许多有效的附带激酶靶标，其中一些与阴性临床结局有关。我们设计和合成了一系列4-苯胺基喹啉（az）脯氨酸，以便更好地了解基于喹（唑啉的激酶抑制剂的三个主要附带激酶靶的结构-活性关系：细胞周期蛋白G相关激酶（GAK），STE20样丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（SLK）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶10（STK10）。这是通过一系列定量构效关系（QSAR）分析，激酶ATP结合位点的水位分析以及广泛的小分子X射线结构分析实现的。
• Towards the Development of an In vivo Chemical Probe for Cyclin G Associated Kinase (GAK)
  作者：Christopher R. M. Asquith、James M. Bennett、Lianyong Su、Tuomo Laitinen、Jonathan M. Elkins、Julie E. Pickett、Carrow I. Wells、Zengbiao Li、Timothy M. Willson、William J. Zuercher

  DOI：10.3390/molecules24224016

  日期：——

  SGC-GAK-1 (1) is a potent, selective, cell-active chemical probe for cyclin G-associated kinase (GAK). However, 1 was rapidly metabolized in mouse liver microsomes by cytochrome P450-mediated oxidation, displaying rapid clearance in liver microsomes and in mice, which limited its utility in in vivo studies. Chemical modifications of 1 that improved metabolic stability, generally resulted in decreased GAK potency. The best analog in terms of GAK activity in cells was 6-bromo-N-(1H-indazol-6-yl)quinolin-4-amine (35) (IC50 = 1.4 μM), showing improved stability in liver microsomes while still maintaining a narrow spectrum activity across the kinome. As an alternative to scaffold modifications we also explored the use of the broad-spectrum cytochrome P450 inhibitor 1-aminobenzotriazole (ABT) to decrease intrinsic clearance of aminoquinoline GAK inhibitors. Taken together, these approaches point towards the development of an in vivo chemical probe for the dark kinase GAK.

  SGC-GAK-1 (1)是一种针对cyclin G相关激酶（GAK）的有效、选择性、细胞活性化学探针。然而，在小鼠肝微粒体中，1通过细胞色素P450介导的氧化迅速代谢，导致在肝微粒体和小鼠中迅速清除，从而限制了其在体内研究中的实用性。对1的化学修饰改善了代谢稳定性，但通常导致GAK效力降低。在细胞中GAK活性方面效果最好的类似物是6-溴-N-(1H-吲唑-6-基)喹啉-4-胺（35）（IC50 = 1.4 μM），在肝微粒体中显示出改善的稳定性，同时仍保持着在激酶组中的狭谱活性。作为对骨架修饰的替代方案，我们还探索了广谱细胞色素P450抑制剂1-氨基苯并三唑（ABT）的使用，以降低氨基喹啉GAK抑制剂的内在清除率。综合考虑这些方法，指向了开发一种针对暗激酶GAK的体内化学探针的方向。
• SGC-GAK-1: A Chemical Probe for Cyclin G Associated Kinase (GAK)
  作者：Christopher R. M. Asquith、Benedict-Tilman Berger、Jing Wan、James M. Bennett、Stephen J. Capuzzi、Daniel J. Crona、David H. Drewry、Michael P. East、Jonathan M. Elkins、Oleg Fedorov、Paulo H. Godoi、Debra M. Hunter、Stefan Knapp、Susanne Müller、Chad D. Torrice、Carrow I. Wells、H. Shelton Earp、Timothy M. Willson、William J. Zuercher

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01213

  日期：2019.3.14

  We describe SGC-GAK-1 (11), a potent, selective, and cell-active inhibitor of cyclin G-associated kinase (GAK), together with a structurally related negative control SGC-GAK-1N (14). 11 was highly selective in an in vitro kinome-wide screen, but cellular engagement assays defined RIPK2 as a collateral target. We identified 18 as a potent RIPK2 inhibitor lacking GAK activity. Together, this chemical

  我们描述了SGC-GAK-1（11），一种与细胞周期蛋白G相关的激酶（GAK）的有效，选择性和细胞活性抑制剂，以及与结构相关的阴性对照SGC-GAK-1N（14）。11在体外全基因组筛选中具有高度选择性，但细胞参与试验将RIPK2定义为附带靶标。我们确定18是缺乏GAK活性的有效RIPK2抑制剂。这些化学探针组可以一起用于询问GAK细胞生物学。
• Anti-tubercular activity of novel 4-anilinoquinolines and 4-anilinoquinazolines
  作者：Christopher R.M. Asquith、Neil Fleck、Chad D. Torrice、Daniel J. Crona、Christoph Grundner、William J. Zuercher

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.07.012

  日期：2019.9

  We screened a series of 4-anilinoquinolines and 4-anilinoquinazolines and identified novel inhibitors of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). The focused 4-anilinoquinoline/quinazoline scaffold arrays yielded compounds with high potency and the identification of 6,7-dimethoxy-N-(4-((4-methylbenzyl) oxy) phenyl) quinolin-4-amine (34) with an MIC90 value of 0.63-1.25 mu M. We also defined a series of key structural features, including the benzyloxy aniline and the 6,7-dimethoxy quinoline ring, that are important for Mtb inhibition. Importantly the compounds showed very limited toxicity and scope for further improvement by iterative medicinal chemistry.
• Potent antiviral activity of novel multi-substituted 4-anilinoquin(az)olines
  作者：Sirle Saul、Szu-Yuan Pu、William J. Zuercher、Shirit Einav、Christopher R.M. Asquith

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127284

  日期：2020.8

  Screening a series of 4-anilinoquinolines and 4-anilinoquinazolines enabled identification of potent novel inhibitors of dengue virus (DENV). Preparation of focused 4-anilinoquinoline/quinazoline scaffold arrays led to the identification of a series of high potency 6-substituted bromine and iodine derivatives. The most potent compound 6-iodo-4-((3,4,5-trimethoxyphenyl)amino)quinoline-3-carbonitrile (47) inhibited DENV infection with an EC50 = 79 nM. Crucially, these compounds showed very limited toxicity with CC(50 )values > 10 mu M in almost all cases. This new promising series provides an anchor point for further development to optimize compound properties.