(3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxole-4-carboxamide | 1196066-41-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxole-4-carboxamide
• 英文别名: (3aR,4R,6S,6aS)-4-[2-iodo-6-(methylamino)purin-9-yl]-N,2,2-trimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxole-6-carboxamide
• CAS: 1196066-41-7
• 化学式: C₁₅H₁₉IN₆O₄
• 分子量: 474.258
• InChiKey: CJOSALYNPOJYBO-LOKDSWTASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxole-4-carboxamide 在 甲酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以85%的产率得到2-iodo-N6-methylMECA
  参考文献：
  名称：

  合成和2-炔基的生物学评价Ñ 6 -甲基-5'- Ñ -methylcarboxamidoadenosine衍生物的有效且高度选择性激动剂对人腺苷阿3受体‡

  摘要：

  一系列新的2-芳炔-N 6 -甲基- MECAs 10 - 13的合成和在放射性配体结合研究，并在提供强大的替代放射性同位素使用一个新的Eu-GTP功能测定评价。这些新化合物具有对AA高亲和力和选择性3，其中R Ñ 6 -甲基-2- phenylethynylMECA（10示出了亚纳摩尔亲和力与约100000倍的选择性VS AA）1 R和AA 2A R.此外，新的核苷显示作为完全激动剂，N 6-甲基-2-（2-吡啶基）乙炔基MECA（13）是该系列中最有效的。

  DOI：

  10.1021/jm900754g
• 作为产物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-chloro-2-iodo-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methanol 在 重铬酸吡啶 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  核苷（腺苷受体激动剂）的支架再利用：增强人类多巴胺和去甲肾上腺素钠同向转运蛋白的活性。

  摘要：

  我们重新调整了 (N)-methanocarba 腺苷衍生物（A3 腺苷受体 (AR) 激动剂）的用途，以增强放射性配体在人多巴胺 (DA) 转运蛋白 (DAT) 上的变构结合并抑制 DA 摄取。我们通过小N6-烷基取代、5'-酯、腺嘌呤的脱氮修饰以及恢复核糖代替甲烷碳，扩展了该系列的结构-活性关系。 C2-(5-卤代-2-基)-乙炔基 5'-甲基 9 (MRS7292) 和 5'-乙基 10 (MRS7232) 酯增强 DAT (EC50 ∼ 35 nM) 和去甲肾上腺素转运蛋白 (NET) 的结合。与 A3AR 相比，9 和 10 在小鼠中对 DAT 具有选择性，但在人类中则不然。在 DAT 中，两种结构不同的放射性配体的结合得到增强；仅一种放射性配体的 NET 结合得到增强； SERT 放射性配体结合受到的影响最小。 10 在抑制 DA 摄取方面比可卡因更有效 (IC50 = 107

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00141

文献信息

• [EN] ADENOSINE ANALOGS FOR THE TREATMENT OF DISEASE<br/>[FR] ANALOGUES D'ADÉNOSINE POUR LE TRAITEMENT D'UNE MALADIE
  申请人：BIOINTERVENE INC

  公开号：WO2020247546A1

  公开（公告）日：2020-12-10

  The disclosure provides adenosine analogs for the treatment of disease such as pain and inflammatory conditions.

  该披露提供了用于治疗疾病，如疼痛和炎症症状的腺苷类似物。
• Direct Comparison of (N)-Methanocarba and Ribose-Containing 2-Arylalkynyladenosine Derivatives as A₃ Receptor Agonists
  作者：Dilip K. Tosh、Veronica Salmaso、Harsha Rao、Ryan Campbell、Amelia Bitant、Zhan-Guo Gao、John A. Auchampach、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00637

  日期：2020.10.8

  A side-by-side pharmacological comparison of ribose and (N)-methanocarba (bicyclo[3.1.0]hexane) nucleosides as A(3)AR agonists indicated that the bicyclic pseudoribose ring constraint provided higher affinity/selectivity at human and mouse A(3)AR. The mean affinity enhancement for 5 pairs of 5'-methylamides was 11-fold at hA(3)AR and 42-fold at mA(3)AR. Novel C2-(5-fluorothien-2-ylethynyl) substitution enhanced affinity in the methanocarba but not ribose series, with highly hA(3)AR-selective 16 (MRS7334) displaying K-i 280 pM and favorable pharmacokinetics and off-target activity profile. Molecular dynamics comparison of 16 and its corresponding riboside 8 suggested a qualitative entropic advantage of 16 in hA(3)AR binding. The 5-F substitution tended to increase hA(3)AR affinity (cf. 5-Cl) for methanocarba but not ribose derivatives. A representative methanocarba agonist 4 was shown to interact potently exclusively with A(3)AR, among 240 GPCRs and 466 kinases. Thus, despite added synthetic difficulty, the (N)-methanocarba modification has distinct advantages for A(3)AR agonists, which have translational potential for chronic disease treatment.