(4Z,10R)-12-acetyl-4-(4-methoxybenzylidene)-8,13-dihydroxy-7,10-dimethyl-5,16-dioxatetracyclo[7.7.0.0^2.6.0^10.15]hexadeca-1,6,8,12,14-pentaene-3,11-dione | 1392510-66-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 直链 1,3-二芳基丙烷
• 英文名称: (4Z,10R)-12-acetyl-4-(4-methoxybenzylidene)-8,13-dihydroxy-7,10-dimethyl-5,16-dioxatetracyclo[7.7.0.0^2.6.0^10.15]hexadeca-1,6,8,12,14-pentaene-3,11-dione
• 英文别名: (2Z,5bR)-7-acetyl-5,8-dihydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-4,5b-dimethyl-[1]benzofuro[4,5-b][1]benzofuran-1,6-dione
• CAS: 1392510-66-5
• 化学式: C₂₆H₂₀O₈
• 分子量: 460.44
• InChiKey: CQRREURAKBLSDR-IXTHLRQQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-acetyl-6-(2-bromoacetyl)-3,7,9-trihydroxy-8,9b-dimethyldibenzo[b,d]furan-1(9bH)- one 在 potassium acetate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 (4Z,10R)-12-acetyl-4-(4-methoxybenzylidene)-8,13-dihydroxy-7,10-dimethyl-5,16-dioxatetracyclo[7.7.0.0^2.6.0^10.15]hexadeca-1,6,8,12,14-pentaene-3,11-dione
  参考文献：
  名称：

  高强力Tdp1抑制剂松萝酸芳基和芳基呋喃酮衍生物的合成与评价

  摘要：

  酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（Tdp1）是修复的DNA-拓扑异构酶1（Top 1）裂解复合物和其他3'-末端DNA损伤的修复酶。Tdp1是抗癌治疗的有希望的靶标，因为它可以修复由Top1抑制剂引起的导致DNA耐药的DNA损伤。因此，Tdp1抑制应导致与Top1抑制剂的协同作用。使用基于荧光的测定法测试了29种（+）-松香酸衍生物的体外Tdp1抑制活性。获得了出色的活性，导数6m证明了最低的IC 50值为25 nM。使用基于凝胶的测定法验证了确立的功效，该结果与荧光测定法的结果相近。此外，在Tdp1底物结合口袋中的分子模型表明了活性类似物的合理结合方式。在两种人类细胞系A-549和HEK-293中测试了Tdp1抑制剂与Topotecan（临床上的Top1毒物）的协同作用。化合物6k和6x给出了非常有希望的结果。特别是6x具有低细胞毒性，IC 50值为63 nM，使其成为开发用于临床的有效Tdp1抑制剂的有价值的先导化合物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.07.039

文献信息

• Synthesis of aurones based on usninic acid
  作者：O. A. Luzina、D. N. Sokolov、A. V. Shernyukov、N. F. Salakhutdinov

  DOI：10.1007/s10600-012-0258-5

  日期：2012.7

  (+)-Usninic acid was brominated at the acetyl group located on the aromatic ring. Aurones were synthesized based on the intramolecular cyclization of monobrominated (+)-usninic acid.

  (+)-松香酸在芳香环上的乙酰基被溴化。在单溴化 (+)- 丁香酸分子内环化的基础上合成了橙酮。
• Synthesis and evaluation of aryliden- and hetarylidenfuranone derivatives of usnic acid as highly potent Tdp1 inhibitors
  作者：Olga Zakharova、Olga Luzina、Alexandra Zakharenko、Dmitry Sokolov、Alexandr Filimonov、Nadezhda Dyrkheeva、Arina Chepanova、Ekaterina Ilina、Anna Ilyina、Kristina Klabenkova、Boris Chelobanov、Dmitry Stetsenko、Ayesha Zafar、Chatchakorn Eurtivong、Jóhannes Reynisson、Konstantin Volcho、Nariman Salakhutdinov、Olga Lavrik

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.07.039

  日期：2018.8

  other 3′-end DNA lesions. Tdp1 is a promising target for anticancer therapy, since it can repair DNA lesions caused by Top1 inhibitors leading to drug resistance. Hence, Tdp1 inhibition should result in synergistic effect with Top1 inhibitors. Twenty nine derivatives of (+)-usnic acid were tested for in vitro Tdp1 inhibitory activity using a fluorescent-based assay. Excellent activity was obtained, with

  酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（Tdp1）是修复的DNA-拓扑异构酶1（Top 1）裂解复合物和其他3'-末端DNA损伤的修复酶。Tdp1是抗癌治疗的有希望的靶标，因为它可以修复由Top1抑制剂引起的导致DNA耐药的DNA损伤。因此，Tdp1抑制应导致与Top1抑制剂的协同作用。使用基于荧光的测定法测试了29种（+）-松香酸衍生物的体外Tdp1抑制活性。获得了出色的活性，导数6m证明了最低的IC 50值为25 nM。使用基于凝胶的测定法验证了确立的功效，该结果与荧光测定法的结果相近。此外，在Tdp1底物结合口袋中的分子模型表明了活性类似物的合理结合方式。在两种人类细胞系A-549和HEK-293中测试了Tdp1抑制剂与Topotecan（临床上的Top1毒物）的协同作用。化合物6k和6x给出了非常有希望的结果。特别是6x具有低细胞毒性，IC 50值为63 nM，使其成为开发用于临床的有效Tdp1抑制剂的有价值的先导化合物。