methyl (2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-3-[4-(prop-2-en-1-yloxy)phenyl]propanamido]-4-methylpentanamido]pent-4-enoate | 1020257-18-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-3-[4-(prop-2-en-1-yloxy)phenyl]propanamido]-4-methylpentanamido]pent-4-enoate
• 英文别名: (S)-2-{(S)-2-[(S)-3-(4-allyloxy-phenyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-propionylamino]-4-methyl-pentanoylamino}-pent-4-enoic acid methyl ester；methyl (2S)-2-[[(2S)-4-methyl-2-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-prop-2-enoxyphenyl)propanoyl]amino]pentanoyl]amino]pent-4-enoate
• CAS: 1020257-18-4
• 化学式: C₂₉H₄₃N₃O₇
• 分子量: 545.676
• InChiKey: XJOSHHUTSIRQBY-HJOGWXRNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-3-[4-(prop-2-en-1-yloxy)phenyl]propanamido]-4-methylpentanamido]pent-4-enoate 在 RuCl2(1,3-dimesityl-imidazolidin-2-yl)(PCy3)(=CHPh) 、 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 palladium 10% on activated carbon 、 氯代二环己基硼烷 、 氢气 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 1,1,2-三氯乙烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 75.67h， 生成 (7S-azidomethyl-10S-isobutyl-9,12-dixoxo-2-oxa-8,11-diazabicyclo-[13.2.2]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-13S-yl)carbamic acid benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  Macrocyclic cysteine protease inhibitors and compositions thereof

  摘要：

  本发明提供了一类新型的大环化合物，这些化合物可用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂。还提供了新颖的中间体和制备这些化合物的方法。该发明还提供了包含这些化合物的药物组合物。这些化合物和组合物可用于治疗或预防与半胱氨酸蛋白酶活性相关的一种或多种疾病，特别是与钙蛋白酶活性相关的疾病。

  公开号：

  US09434762B2
• 作为产物：
  描述：

  N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-O-2-丙烯-1-基-L-酪氨酸 在 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 methyl (2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-3-[4-(prop-2-en-1-yloxy)phenyl]propanamido]-4-methylpentanamido]pent-4-enoate
  参考文献：
  名称：

  基于机制的丝氨酸蛋白酶大环抑制剂

  摘要：

  蛋白酶抑制剂药物的发现面临缺乏细胞和口腔通透性、选择性、代谢稳定性和肽快速清除的挑战。在这里，我们描述了拟肽侧链环化大环的合理设计、合成和评估，我们将其转化为共价丝氨酸蛋白酶抑制剂，并添加了亲电酮弹头。我们已经确定了 TMPRSS2、马曲他酶、肝蛋白酶和 HGFA 的有效和选择性抑制剂，并证明了它们改进的蛋白酶选择性、代谢稳定性和药代动力学 （PK） 特性。我们获得了苯醚环化三肽 VD4162 （8b） 与 matriptase 结合的 X 射线晶体结构，揭示了意想不到的结合构象。环联苯醚 VD5123 （11） 在半衰期为 4.5 小时且化合物暴露超过 24 小时的小鼠中表现出最佳的 PK 特性。这些新的环状三肽支架可用作易于修饰的模板，为克服线性无环肽在蛋白酶抑制剂药物发现中出现的障碍提供了一种新策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02388

文献信息

• Molecular Modeling, Synthesis, and Biological Evaluation of Macrocyclic Calpain Inhibitors
  作者：Andrew D. Abell、Matthew A. Jones、James M. Coxon、James D. Morton、Steven G. Aitken、Stephen B. McNabb、Hannah Y.‐Y. Lee、Janna M. Mehrtens、Nathan A. Alexander、Blair G. Stuart、Axel T. Neffe、Roy Bickerstaffe

  DOI：10.1002/anie.200805014

  日期：2009.2.9

  The design and elaboration of a series of macrocyclic templates that exhibit a propensity to adopt a β‐strand‐like peptide‐backbone conformation led to potent and selective inhibitors of calpain 2. Macrocycle 1 retarded calcium‐induced opacification in an ovine‐lens culture assay and is a lead compound for the development of a drug for cataract treatment. Cbz=carbobenzyloxy.

  一系列倾向于采用β-链状肽-骨架构象的大环模板的设计和制造导致了钙蛋白酶2的有效和选择性抑制剂。大环周期1在绵羊-眼镜培养试验中延迟了钙诱导的乳化作用。并且是开发用于白内障治疗药物的先导化合物。Cbz ＝羰基苄氧基。
• Macrocyclic Cysteine Protease Inhibitors and Compositions Thereof
  申请人：Abell Andrew David

  公开号：US20110021434A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  The present invention provides a novel class of macrocyclic compounds, which are useful as cysteine protease inhibitors. Also provided are novel intermediates and methods of preparing the compounds. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds. The compounds and compositions are useful in methods of treating or preventing one or more diseases associated with cysteine protease activity, particularly those associated with calpain activity.

  本发明提供了一类新型的大环化合物，可用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂。还提供了新型中间体和制备这些化合物的方法。该发明还提供了包含这些化合物的药物组合物。这些化合物和组合物可用于治疗或预防与半胱氨酸蛋白酶活性有关的一种或多种疾病，特别是与钙蛋白酶活性有关的疾病。
• Unraveling the Interplay of Backbone Rigidity and Electron Rich Side-Chains on Electron Transfer in Peptides: The Realization of Tunable Molecular Wires
  作者：John R. Horsley、Jingxian Yu、Katherine E. Moore、Joe G. Shapter、Andrew D. Abell

  DOI：10.1021/ja507175b

  日期：2014.9.3

  effects due to the electronic properties of the electron rich side-chains. Further studies on the linear peptides 3–6 confirm the ability of the alkene to facilitate electron transfer through the peptide. A comparison of the electrochemical data for the unsaturated tethered peptides (1 and 7) and saturated tethered peptides (2 and 8) reveals an interplay between backbone rigidity and effects arising from

  电化学研究报告了一系列限制为 310 螺旋 (1-6) 或 β 链 (7-9) 构象的肽，其中含有不同数量的富含电子的烯烃侧链。通过闭环复分解 (RCM) 引入合适的侧链，肽（1 和 2）以及（7 和 8）进一步被限制在这些几何形状中。肽 1、4 和 5 均含有单个烯烃侧链，揭示了主链刚性和电子转移之间的直接联系，不受富含电子侧链的电子特性造成的任何影响。对线性肽 3-6 的进一步研究证实了烯烃通过肽促进电子转移的能力。不饱和束缚肽（1 和 7）和饱和束缚肽（2 和 8）的电化学数据比较揭示了主链刚性与富电子烯烃侧链对电子转移的影响之间的相互作用。对类似于 7、8 和 9 的 β 链模型的理论计算提供了对主链刚性和富电子侧链在分子内电子转移中的相对作用的进一步见解。此外，电子布居分析证实了烯烃作为电子转移“垫脚石”的作用。这些发现提供了一种通过控制主链刚性和包含富电子侧链来微调肽电子特性的
• Synthesis of Macrocyclic β-Strand Templates by Ring Closing Metathesis
  作者：Andrew D. Abell、Nathan A. Alexander、Steven G. Aitken、Hongyuan Chen、James M. Coxon、Matthew A. Jones、Stephen B. McNabb、Andrew Muscroft-Taylor

  DOI：10.1021/jo802723w

  日期：2009.6.5

  We report the synthesis of macrocycles 1−6 via ring closing metathesis of dienes 7−12. Addition of chlorodicyclohexylborane to thermal and microwave assisted RCM of dienes 8 and 9 markedly improves the yield. The geometric isomers of macrocycles 1−3 and 5 have been assigned using X-ray crystallography and NMR.

  我们报告的大环化合物的合成1 - 6经由二烯的闭环复分解7 - 12。向二烯烃8和9的热和微波辅助的RCM中添加氯二环己基硼烷显着提高了产率。大环化合物的几何异构体1 - 3和5已经使用X射线晶体学和NMR分配。
• Stereoselective synthesis of macrocyclic peptides via a dual olefin metathesis and ethenolysis approach
  作者：Shane L. Mangold、Robert H. Grubbs

  DOI：10.1039/c5sc01507c

  日期：——

  Macrocyclic compounds occupy an important chemical space between small molecules and biologics and are prevalent in many natural products and pharmaceuticals. The growing interest in macrocycles has been fueled, in...

  大环化合物占据小分子和生物制剂之间的重要化学空间，普遍存在于许多天然产物和药物中。人们对大环化合物的兴趣日益浓厚，...