7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-{[(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino}-5H-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide | 1160756-08-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-{[(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino}-5H-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide
• 英文别名: 7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-[[(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-5H-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide
• CAS: 1160756-08-0
• 化学式: C₂₁H₁₈F₃N₇O
• 分子量: 441.415
• InChiKey: SHSWWKAPCSHSHG-QGZVFWFLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-{[(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino}-5H-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide 、 双(吡啶)碘四氟化硼 、 三氟甲磺酸 、 碳酸氢钠 在 乙酸乙酯 、 Brine 、 Sodium sulfate-III 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 7-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-1-{[(1r)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino}-8-iodo-5h-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of janus kinases

  摘要：

  本发明提供了抑制四种已知的哺乳动物JAK激酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和PDK1的化合物。本发明还提供了包含这种抑制剂化合物的组合物和通过将该化合物用于需要治疗骨髓增生性疾病或癌症的患者来抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2和PDK1活性的方法。

  公开号：

  US08431569B2
• 作为产物：
  描述：

  间氯苯肼 在 potassium phosphate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四(三苯基膦)钯 、 双氧水 、 potassium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 sodium t-butanolate 、 三氯氧磷 、 三环己基膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 二苯醚 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 42.25h， 生成 7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-{[(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino}-5H-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-Amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide Inhibitors of Janus Kinase 2 (JAK2) for the Treatment of Myeloproliferative Disorders

  摘要：

  The JAK-STAT pathway mediates signaling by cytokines, which control survival, proliferation, and differentiation of a variety of cells. In recent years, a single point mutation (V617F) in the tyrosine kinase JAK2 was found to be present with a high incidence in myeloproliferative disorders (MPDs). This mutation led to hyperactivation of JAK.2, cytokine-independent signaling, and subsequent activation of downstream signaling networks. The genetic, biological, and physiological evidence suggests that JAK2 inhibitors could be effective in treating MPDs. De novo design efforts of new scaffolds identified 1-amino-5H-pyrido [4,3-b]indol-4-carboxamides as a new viable lead series. Subsequent optimization of cell potency, metabolic stability, and off-target activities of the leads led to the discovery of 7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-{[(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]amino}-5H-pyrido[4,3-b]indole-4-carboxamide (65). Compound 65 is a potent, orally active inhibitor of JAK2 with excellent selectivity, PK profile, and in vivo efficacy in animal models.

  DOI：

  10.1021/jm200909u

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• INHIBITORS OF JANUS KINASES
  申请人：Young Jonathan R.

  公开号：US20100267709A1

  公开（公告）日：2010-10-21

  The instant invention provides for compounds that inhibit the four known mammalian JAK kinases (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2) and PDK1. The invention also provides for compositions comprising such inhibitory compounds and methods of inhibiting the activity of JAK1, JAK2, JAK3 TYK2 and PDK1 by administering the compound to a patient in need of treatment for myeloproliferative disorders or cancer.

  本发明提供了抑制四种已知哺乳动物JAK激酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和PDK1的化合物。本发明还提供了包含这种抑制剂化合物的组合物和通过将该化合物用于需要治疗骨髓增生性疾病或癌症的患者中，抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2和PDK1活性的方法。
• Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, a JAK-2 inhibitor, and/or a BCL-2 inhibitor
  申请人：Acerta Pharma B.V.

  公开号：US11166951B2

  公开（公告）日：2021-11-09

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括对γ-和δ-异构体有选择性的 PI3K 抑制剂以及对γ-和δ-异构体均有选择性的 PI3K 抑制剂（PI3K-γ、PI3K-γ 和 PI3K-δ）、δ、PI3K-γ 和 PI3K-δ）的选择性抑制剂、Janus 激酶-2 (JAK-2) 抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂和/或 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 抑制剂。在一些实施方案中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• 5H-pyrido[4,3-b]indoles as INHIBITORS OF JANUS KINASES
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2231143B1

  公开（公告）日：2013-07-03