4-amino-1-(2R-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5S-yl)-1H-pyrimidin-2-one salicylate | 173522-96-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 英文名称: 4-amino-1-(2R-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5S-yl)-1H-pyrimidin-2-one salicylate
• 英文别名: ((2R,5S)-5-(4-Amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl 2-hydroxybenzoate；[(2R,5S)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl 2-hydroxybenzoate
• CAS: 173522-96-8
• 化学式: C₁₅H₁₅N₃O₅S
• 分子量: 349.367
• InChiKey: MUAWHSKZVSAWMH-QWHCGFSZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于治疗乙肝和艾滋病。作为目前治疗这两种疾病的重要成分之一，拉米夫定合成过程中需要通过中间体的合成来完成。其中，HDMS水杨酸拉米呋啶是关键中间体，其分子式为C15H17O6N3S·H2O，化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。

拉米夫定中间体的合成过程在国内外已有公开报道。其中，美国专利公布了一条以2-溴代二乙氧基乙烷为原料的路线：该原料与硫代苯甲酸反应后用氢氧化钠进行水解得到2-硫基二乙氧基乙烷；随后与苯甲酰氧乙醛反应生成2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫杂环戊烷。在催化剂的作用下，与三氟甲基磺酸三甲基硅脂反应后，再与胞嘧啶进行反应并经过乙酰化处理；通过柱层析去除反式体，并脱去乙酰基，最终得到顺式的产物；然后与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R,5S)异构体，最后经氨解得到拉米夫定。

然而，这条路线存在收率低、原料获得复杂等问题。具体来说，2-硫基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛的反应收率较低，并且需要进行去除反式体的操作，这使得总收率大大降低，成本增加。此外，在工业生产中使用柱层析方法也不够经济高效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-amino-1-(2R-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5S-yl)-1H-pyrimidin-2-one salicylate 在 三乙胺 作用下， 生成 lamivudine
  参考文献：
  名称：

  Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

  摘要：

  本发明涉及一种对映选择性工艺，用于制备式（I）的化合物，其中W为S，S.dbd.O，SO.sub.2或O；X为S，S.dbd.O，SO.sub.2或O；R.sub.1为氢或酰基，R.sub.2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。 ##STR1##

  公开号：

  US06051709A1
• 作为产物：
  描述：

  水杨酸 、 dipotassium hydrogenphosphate 、 (2R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-[1,3]oxathiolane-2-carboxylic acid, 2S-isopropyl-5R-methyl-1R-cyclohexyl ester 在 sodium borohydrid 作用下， 以 sodium hydroxide 、 水 为溶剂， 生成 4-amino-1-(2R-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5S-yl)-1H-pyrimidin-2-one salicylate
  参考文献：
  名称：

  Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

  摘要：

  本发明涉及一种对映选择性工艺，用于制备式（I）的化合物，其中W为S，S.dbd.O，SO.sub.2或O；X为S，S.dbd.O，SO.sub.2或O；R.sub.1为氢或酰基，R.sub.2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。 ##STR1##

  公开号：

  US06051709A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF NUCLEOSIDE ANALOGUES<br/>[FR] PROCEDE DE SYNTHESE DIASTEREOSELECTIVE D'ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：WO1995029174A1

  公开（公告）日：1995-11-02

  (EN) A diastereoselective process for the preparation of compounds of formula (I), wherein W is S, S=O, SO2, or O; X is S, S=O, SO2, or O; R1 is hydrogen or acyl, and R2 is a purine or pyrimidine base or an analogue or derivative thereof, is described.(FR) Procédé diastéréosélectif de préparation de composés de formule (I), dans laquelle W représente S, S=O, SO2 ou O; X représente S, S=O, SO2 ou O; R1 représente hydrogène ou acyle et R2 représente une base purine ou pyrimidine ou un analogue ou un dérivé de celle-ci.

  一种选择性异构体制备公式（I）化合物的过程的描述，其中W为S、S=O、SO2或O；X为S、S=O、SO2或O；R1为氢或酰基，R2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物。
• PROCESS FOR THE DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF NUCLEOSIDE ANALOGUES
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：EP0757684B1

  公开（公告）日：1999-06-16
• JPH10502615A
  申请人：——

  公开号：JPH10502615A

  公开（公告）日：1998-03-10
• US6051709A
  申请人：——

  公开号：US6051709A

  公开（公告）日：2000-04-18
• US6329522B1
  申请人：——

  公开号：US6329522B1

  公开（公告）日：2001-12-11