维罗司他 | 1286770-55-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 维罗司他
• 中文别名: （R）-N-（3-（3-氨基-2,5-二甲基-1,1-二氧化-5,6-二氢-2H-1,2,4-噻二嗪-5-基）-4-氟苯基）-5-氟吡啶甲酰胺
• 英文名称: verubecestat
• 英文别名: MK-8931；N-[3-[(5R)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide
• CAS: 1286770-55-5
• 化学式: C₁₇H₁₇F₂N₅O₃S
• 分子量: 409.416
• InChiKey: YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-162oC
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Verubecestat (MK-8931) 是一种有效的、选择性的 β-分泌酶（BACE）抑制剂。

靶点

Target	Value
BACE2	0.37 nM(Ki)
BACE1	1.75 nM(Ki)

体外研究

Verubecestat (MK-8931) 在细胞中有效减少 Aβ40，其 Ki 值为 7.8 nM，IC50 为 13 nM。

体内研究

对大鼠和食蟹猴单次口服 Verubecestat (MK-8931)，能够显著降低脑脊液（CSF）和皮层 Aβ40。MK-8931 的体内半衰期为 20 小时，适合每天给药一次的频率。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维罗司他 在 palladium diacetate 、 三氟乙酸 、 吡啶 作用下， 反应 2.08h， 生成
  参考文献：
  名称：

  钯（II）介导的复杂药物的CH Tri化

  摘要：

  t标记的分子是阐明生物活性化合物的结合和代谢特性的重要工具，特别是在药物发现过程中。惰性CH键与T 2气体的直接tri化是tri标记的理想方法，但是对于直接diverse化具有不同官能团的结构复杂的分子，仍然存在很大的差距。在这里，我们报道了钯（II）CH活化化学在T 2 tri化中的首次应用气体。与以前的现有tri除方法相比，这种实用的转化方法显示出新颖的底物范围和更大的官能团耐受性，并且已被应用于直接tri除9种复杂药物和未保护的二肽。分离出的tri标记产物具有> 15 Ci mmol -1的比活，超出了分子相互作用和代谢研究中应用的典型要求。

  DOI：

  10.1002/anie.201711364
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-氨基-2-氟苯基)-1-乙酮 在 titanium(IV) tetraethanolate 、 正丁基锂 、 碳酸氢钠 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 正己烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 维罗司他
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF A BACE INHIBITOR
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE BACE

  摘要：

  这项发明提供了一种改进的工艺，用于制备verubecestat（化合物式（I）），一种强效的BACE-1和BACE-2抑制剂。

  公开号：

  WO2017142804A1

文献信息

• Iminothiadiazine Dioxide Compounds as BACE Inhibitors, Compositions and Their Use
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20150307465A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  In its many embodiments, the present invention provides certain iminothiadiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): and include stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds stereoisomers, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , ring A, ring B, m, n, p, -L 1 -, -L 2 -, and -L 3 - is selected independently and as defined herein. The novel iminothiadiazine dioxide compounds of the invention have surprisingly been found to exhibit properties which are expected to render them advantageous as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related to β-amyloid (“Aβ”) production. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use in treating pathologies associated with amyloid beta (Aβ) protein, including Alzheimer's disease, are also disclosed.

  本发明提供了多种形式的亚氨基噻二唑二氧化物化合物，包括公式(I)的化合物： 包括它们的立体异构体，以及所述立体异构体的药用可接受盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、-L2-和-L3-都是独立选择且按本文定义。发明的新型亚氨基噻二唑二氧化物化合物出人意料地被发现具有预期的特性，使其作为BACE抑制剂以及/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白（“Aβ”）生成相关的各种病理学具有优势。还公开了包含一个或多个此类化合物（单独使用和与一个或多个其他活性成分组合使用）的药物组合物，以及它们的制备方法和用于治疗与淀粉样β（Aβ）蛋白相关的病理学，包括阿尔茨海默病的方法。
• Characterization of a Unique Co-crystal of the BACE1 Inhibitor Verubecestat and a Reaction Intermediate: Implications for the Development of a Commercial Manufacturing Process
  作者：Laura Artino、Richard Varsolona、Andrew P. J. Brunskill、William J. Morris、David A. Thaisrivongs、Jacob H. Waldman、Thomas W. Lyons、Yanke Xu

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00015

  日期：2018.3.16

  Verubecestat is an inhibitor of beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) that is currently under clinical evaluation for the treatment of prodromal Alzheimer’s disease. This article describes the characterization of a co-crystal composed of a HBr salt of verubecestat and a HBr salt of a reaction intermediate as the components. This unique co-crystal was formed during production

  Verubecestat是一种β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）的抑制剂，目前正处于临床评估中，以治疗前驱性阿尔茨海默氏病。本文描述了由Verubecestat的HBr盐和反应中间体的HBr盐作为组分组成的共晶体的表征。这种独特的共晶体是在生产多千克批次的verubecestat的过程中形成的。讨论了该观察结果的影响，然后描述了用于防止这种高度不同寻常的晶体材料形成的改进程序。
• [EN] A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A BACE INHIBITOR, COMPOSITIONS, AND USE<br/>[FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE D'UN INHIBITEUR DE BACE, COMPOSITIONS, ET UTILISATION
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2018231634A1

  公开（公告）日：2018-12-20

  The present invention provides a novel crystalline form of verubecestat (Crystalline Form II of Verubecestat) and pharmaceutically acceptable compositions thereof, each of which may be useful in treating, preventing, ameliorating, and/or delaying the onset of an Aβ pathology and/or a symptom or symptoms thereof. Non-limiting examples of such Aβ pathologies, including Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, are disclosed herein.

  本发明提供了一种新型的维鲁贝卡斯塔结晶形式（维鲁贝卡斯塔的II型结晶形式）及其药学上可接受的组合物，它们可用于治疗、预防、改善和/或延缓Aβ病理的发生以及相关症状。本文披露了这类Aβ病理的非限定示例，包括阿尔茨海默病和轻度认知障碍。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF A BACE INHIBITOR<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION D'UN INHIBITEUR DE BACE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016025359A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  This invention provides processes for the preparation of verubecestat (Compound of Formula (I)), a potent inhibitor of BACE-1 and BACE-2. In addition, the invention provides certain synthetic intermediates which are useful, among other things, for the preparation of the Compound of Formula (I).

  这项发明提供了制备维鲁贝卡斯塔特（化合物式（I））的工艺，这是一种强效的BACE-1和BACE-2抑制剂。此外，该发明还提供了一些合成中间体，这些中间体在制备化合物式（I）方面非常有用。
• [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A BACE INHIBITOR, COMPOSITIONS, AND THEIR USE<br/>[FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES D'UN INHIBITEUR DE BACE, COMPOSITIONS ET LEUR UTILISATION
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016025364A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention provides a novel synthesis of verubecestat, and two novel crystalline forms of verubecestat, as well as pharmaceutically acceptable compositions thereof, each of which may be useful in treating, preventing, ameliorating, and/or delaying the onset of an Aβ pathology and/or a symptom or symptoms thereof. Non-limiting examples of such Aβ pathologies, including Alzheimer's disease, are disclosed herein.

  本发明提供了一种新颖的维鲁贝卡斯塔合成方法，以及两种新颖的维鲁贝卡斯塔的晶体形式，以及其药用可接受的组合物，这些组合物可能在治疗、预防、缓解和/或延迟Aβ病理和/或其症状的发生方面有用。本文披露了此类Aβ病理的非限制性示例，包括阿尔茨海默病。