(1S,3R)-3-amino-N-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1-isopropylcyclopentane-1-carboxamide | 693245-67-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (1S,3R)-3-amino-N-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1-isopropylcyclopentane-1-carboxamide
• 英文别名: 3-amino-N-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)-1-isopropylcyclopentanecarboxamide；(1S,3R)-3-amino-N-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-propan-2-ylcyclopentane-1-carboxamide
• CAS: 693245-67-9
• 化学式: C₁₈H₂₂F₆N₂O
• 分子量: 396.376
• InChiKey: MWRHDDQYWMFNSK-ZBFHGGJFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,3R)-3-amino-N-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1-isopropylcyclopentane-1-carboxamide 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 lithium chloride 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 正庚烷 、 水 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 (1S,3R)-3-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-N-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)-1-isopropylcyclopentane-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  评价（4-芳基哌啶-1-基）环戊烷甲酰胺作为CCR2受体的高亲和力和长时间驻留拮抗剂

  摘要：

  动物模型表明趋化因子配体2 / CC-趋化因子受体2（CCL2 / CCR2）轴在炎症性疾病的发展中起着重要作用。但是，由于缺乏疗效，CCR2拮抗剂在临床试验中失败了。先前，我们通过使用结构动力学关系（SKR）描述了一种设计CCR2拮抗剂的新方法。本文中，我们报告了有关参考化合物MK-0048，其非对映异构体及其结构类似物（如CCR2拮抗剂）的结构亲和力关系（SAR）和SKR的新发现。4-芳基哌啶基的SAR值表明在3位的亲脂性氢键接受取代基是有利的。但是，SKRs建议具有一定大小的亲脂基团[例如3-Br：K i = 2.8 nM，停留时间（t res）＝ 243分钟；3- i Pr：K i＝ 3.6 n M，t res＝ 266分钟]。另外，其他取代基和分子的进一步优化，同时将羧酸保持在3位，也可以延长t res；这在MK-0483（K i = 1.2 n M，t res = 724 min）和紧密的类似物（K

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500058
• 作为产物：
  描述：

  (1S)-(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮 在 palladium 10% on activated carbon 盐酸 、 甲醇 、 lithium hydroxide 、 正丁基锂 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 水 、 氢气 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 166.83h， 生成 (1S,3R)-3-amino-N-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1-isopropylcyclopentane-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity

  摘要：

  公式(I)的化合物是化学趋化因子受体活性调节剂，对预防或治疗某些炎症和免疫调节性疾病和疾病、过敏性疾病、包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘等特应性疾病，以及风湿性关节炎和动脉粥样硬化等自身免疫病理学，以及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及化学趋化因子受体的疾病的预防或治疗中的用途。

  公开号：

  US20070117797A1

文献信息

• Structure–Kinetic Relationships—An Overlooked Parameter in Hit-to-Lead Optimization: A Case of Cyclopentylamines as Chemokine Receptor 2 Antagonists
  作者：Maris Vilums、Annelien J. M. Zweemer、Zhiyi Yu、Henk de Vries、Julia M. Hillger、Hannah Wapenaar、Ilse A. E. Bollen、Farhana Barmare、Raymond Gross、Jeremy Clemens、Paul Krenitsky、Johannes Brussee、Dean Stamos、John Saunders、Laura H. Heitman、Adriaan P. IJzerman

  DOI：10.1021/jm4011737

  日期：2013.10.10

  pointed to a critical role of the chemokine receptor 2 (CCR2) and chemokine ligand 2 (CCL2). However, one of the biggest problems of high-affinity inhibitors of CCR2 is their lack of efficacy in clinical trials. We report a new approach for the design of high-affinity and long-residence-time CCR2 antagonists. We developed a new competition association assay for CCR2, which allows us to investigate the relation

  炎症性疾病（例如神经性疼痛，类风湿性关节炎和多发性硬化症）的临床前模型已指出趋化因子受体2（CCR2）和趋化因子配体2（CCL2）的关键作用。但是，CCR2高亲和力抑制剂的最大问题之一是它们在临床试验中缺乏功效。我们报告了一种新的方法来设计高亲和力和长时间驻留的CCR2拮抗剂。我们开发了一种新的CCR2竞争关联分析，使我们能够研究配体的结构与其受体停留时间的关系[即结构-动力学关系（SKR）]，而不是传统的结构-亲和关系（SAR）。 。通过运用SAR和SKR的综合知识，我们能够重新评估作为CCR2拮抗剂的环戊胺的先导过程。1具有良好的结合力（K i = 6.8 nM），但停留时间却很短（2.4分钟）。但是，当优化还基于停留时间时，先导过程会产生化合物22a，这是一种新型的高亲和力CCR2拮抗剂（3.6 nM），停留时间为135分钟。
• US7390803B2
  申请人：——

  公开号：US7390803B2

  公开（公告）日：2008-06-24
• Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
  申请人：Goble D. Stephen

  公开号：US20070117797A1

  公开（公告）日：2007-05-24

  Compounds of the formula (I) which are modulators of chemokine receptor activity useful in the prevention or treatment of certain inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, allergic diseases, atopic conditions including allergic rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, and asthma, as well as autoimmune pathologies such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis, and pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which chemokine receptors are involved.

  公式(I)的化合物是化学趋化因子受体活性调节剂，对预防或治疗某些炎症和免疫调节性疾病和疾病、过敏性疾病、包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘等特应性疾病，以及风湿性关节炎和动脉粥样硬化等自身免疫病理学，以及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及化学趋化因子受体的疾病的预防或治疗中的用途。
• Evaluation of (4-Arylpiperidin-1-yl)cyclopentanecarboxamides As High-Affinity and Long-Residence-Time Antagonists for the CCR2 Receptor
  作者：Maris Vilums、Annelien J. M. Zweemer、Arian Dilanchian、Jacobus P. D. van Veldhoven、Henk de Vries、Johannes Brussee、John Saunders、Dean Stamos、Laura H. Heitman、Adriaan P. IJzerman

  DOI：10.1002/cmdc.201500058

  日期：2015.7

  Animal models suggest that the chemokine ligand 2/CC‐chemokine receptor 2 (CCL2/CCR2) axis plays an important role in the development of inflammatory diseases. However, CCR2 antagonists have failed in clinical trials because of a lack of efficacy. We previously described a new approach for the design of CCR2 antagonists by the use of structure–kinetics relationships (SKRs). Herein we report new findings

  动物模型表明趋化因子配体2 / CC-趋化因子受体2（CCL2 / CCR2）轴在炎症性疾病的发展中起着重要作用。但是，由于缺乏疗效，CCR2拮抗剂在临床试验中失败了。先前，我们通过使用结构动力学关系（SKR）描述了一种设计CCR2拮抗剂的新方法。本文中，我们报告了有关参考化合物MK-0048，其非对映异构体及其结构类似物（如CCR2拮抗剂）的结构亲和力关系（SAR）和SKR的新发现。4-芳基哌啶基的SAR值表明在3位的亲脂性氢键接受取代基是有利的。但是，SKRs建议具有一定大小的亲脂基团[例如3-Br：K i = 2.8 nM，停留时间（t res）＝ 243分钟；3- i Pr：K i＝ 3.6 n M，t res＝ 266分钟]。另外，其他取代基和分子的进一步优化，同时将羧酸保持在3位，也可以延长t res；这在MK-0483（K i = 1.2 n M，t res = 724 min）和紧密的类似物（K