N-(3-(4-(4-(4-fluorophenyl)-2-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)phenyl)propionamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: N-(3-(4-(4-(4-fluorophenyl)-2-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)phenyl)propionamide
• 英文别名: N-[3-[4-[4-(4-fluorophenyl)-2-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]phenyl]propanamide
• 化学式: C₂₈H₂₆FN₅O₂
• 分子量: 483.545
• InChiKey: ABEGTFCLSXRJQE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-Oxide 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 四(三苯基膦)钯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 甲基磺酰氯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 80.0 ℃ 、600.01 kPa 条件下， 反应 24.0h， 生成 N-(3-(4-(4-(4-fluorophenyl)-2-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)phenyl)propionamide
  参考文献：
  名称：

  具有刚性铰链结合基序的三取代咪唑可作为临床相关EGFR L858R / T790M和L858R / T790M / C797S突变体的一位数nM抑制剂：目标跳跃的一个例子

  摘要：

  非小细胞肺癌肿瘤的高基因组不稳定性导致对有前途的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性迅速发展。最近检测到的三重突变损害了金标准的第三代EGFR抑制剂的活性。我们通过p38αMAPK抑制剂模板的靶标跳跃方法制备了一组具有刚性7-氮杂吲哚铰链结合基序的三取代咪唑，作为EGFR抑制剂的新结构类。在对接，化合物制备，生物学测试和SAR解释的迭代方法的基础上，建立了稳健而灵活的合成路线。结果，我们报告了两种可逆抑制剂11d和11e具有临床挑战性的三重突变体L858R / T790M / C797S的IC 50值在低纳摩尔范围内。此外，我们开发了一种激酶组选择性的不可逆抑制剂45A具有IC 50为1nM的针对EGFR L858R / T790M双突变体的值。包括靶结合动力学和代谢稳定性数据。这些有效的突变EGFR抑制剂可作为开发结构新颖的EGFR探针，工具或候选物的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00178