1-[[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-2-吡咯烷基]甲氧基]-7-甲氧基-6-异喹啉羧酰胺 | 1817626-54-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 1-[[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-2-吡咯烷基]甲氧基]-7-甲氧基-6-异喹啉羧酰胺
• 英文名称: PF06650833
• 英文别名: 1-{[(2S,3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide；PF-06550833；Zimlovisertib；1-[[(2S,3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide
• CAS: 1817626-54-2
• 化学式: C₁₈H₂₀FN₃O₄
• 分子量: 361.373
• InChiKey: JKDGKIBAOAFRPJ-ZBINZKHDSA-N

物化性质

• 沸点：
  621.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥33mg/mL（91.32mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-06650833是一种有效的IRAK4选择性抑制剂，其IC50值为0.2 nM。

Target	Value
IRAK4 (Cell-free assay)	0.2 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-2-吡咯烷基]甲氧基]-7-甲氧基-6-异喹啉羧酰胺 在 Selectfluor 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 1-{[(2S,3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-4-fluoro-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds

  摘要：

  所述化合物的异构体和药学上可接受的盐已被披露，其中所述化合物具有如规范中定义的Ia式结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也已被披露。

  公开号：

  US20150284405A1
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基-4-碘苯甲酸 在 甲醇 、 过氧乙酸 、 manganese(IV) oxide 、 sodium tetrahydroborate 、 甲烷磺酸 、 三氟化硼乙醚 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸酐 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 99.25h， 生成 1-[[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代-2-吡咯烷基]甲氧基]-7-甲氧基-6-异喹啉羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds

  摘要：

  所述化合物的异构体和药学上可接受的盐已被披露，其中所述化合物具有如规范中定义的Ia式结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也已被披露。

  公开号：

  US20150284405A1

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 POLYPEPTIDES
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20190151295A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4); the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hppel-Lindau, cereblon, ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合E3泛素连接酶的Von Hppel-Lindau、cereblon配体的双功能化合物，另一端结合目标蛋白的部分，使得目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• N-SUBSTITUTED-DIOXOCYCLOBUTENYLAMINO-3-HYDROXY-PICOLINAMIDES USEFUL AS CCR6 INHIBITORS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20200095239A1

  公开（公告）日：2020-03-26

  The present invention relates to N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3-hydroxy-picolinamide compounds of Formulae (IA and 1B) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, that inhibit CC chemokine receptor 6 (CCR6), pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of these compounds for treating or preventing diseases, conditions, or disorders ameliorated by inhibition of CCR6.

  本发明涉及式(IA和1B)所示的N-取代-二氧环丁烯基氨基-3-羟基-吡咯烷酰胺化合物或其药用可接受盐或水合物，这些化合物抑制CC趋化因子受体6 (CCR6)，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物来治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、状况或失调。
• [EN] INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR ASSOCIATED KINASE (IRAK) /FMS-LIKE RECEPTOR TYROSINE KINASE (FLT3), PHARMACEUTICAL PRODUCTS THEREOF, AND METHODS THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA KINASE ASSOCIÉE AU RÉCEPTEUR DE L'INTERLEUKINE 1 (IRAK)/TYROSINE KINASE DU RÉCEPTEUR DE TYPE FMS (FLT3), LEURS PRODUITS PHARMACEUTIQUES ET LEURS PROCÉDÉS
  申请人：PHARMABLOCK SCIENCES NANJING INC

  公开号：WO2021159993A1

  公开（公告）日：2021-08-19

  Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme/FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) with Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, hydrate, or isomer thereof, in any crystalline form or in amorphous form. In Formula (I), X, X 1, X 2 is selected from N and C; and U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group. Pharmaceutical products comprising the IRAK inhibitors and prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, and proliferative diseases, among others, are also provided. The interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) mentioned above can be IRAK4.

  具有公式（I）的白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）酶/类FMS受体酪氨酸激酶（FLT3）的抑制剂，其为药用可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、水合物或其异构体，在任何晶体形式或非晶形式中。在公式（I）中，X、X1、X2从N和C中选择；U、V和W基团是非氢单价基团，彼此独立。还提供了包括IRAK抑制剂的药物产品以及预防和/或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和增殖性疾病等。上述提到的白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）可以是IRAK4。
• Improvements to Enable the Large Scale Synthesis of 1-{[(2S,3S,4S)-3-Ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (PF-06650833)
  作者：Stephen W. Wright、Bryan Li、Zhihui Peng、Lulin Wei、Emma McInturff、David Place、David B. Damon、Robert A. Singer

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00386

  日期：2018.12.21

  previous discovery syntheses of 1. This work was focused on improvements to the synthesis of the stereochemically complex lactam 2. Steps of particular concern were the preparation of the unsaturated lactam 6, the cuprate conjugate addition reaction to produce 7, and the conversion of 7 to 8 with a high degree of diastereoselection. The solutions to these challenges have permitted the synthesis of 2

  大规模合成1-[（2S，3S，4S）-3-乙基-4-氟-5-氧吡咯烷基-2-基]甲氧基} -7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺的改进方法（1）已开发出目前正在临床开发中的候选药物。关键目标是消除色谱纯化，以最大化每个步骤的再现性，并提高每个步骤相对的先前发现的合成的产率和效率1。这项工作的重点是改进立体化学复合内酰胺2的合成。特别需要注意的步骤是不饱和内酰胺6的制备，与铜酸盐的共轭加成反应以生成7以及将7转化为8具有很高的非选择性。这些挑战的解决方案允许的合成2在超过100公斤，这反过来又具有允许1以足够的量被制备，以支持进一步的发展。