4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 | 144690-07-3

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
• 中文别名: 咪唑单乙酯杂质II
• 英文名称: ethyl 4-acetyl-2-propylimidazole-5-carboxylate
• 英文别名: ethyl 4-acetyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate
• CAS: 144690-07-3
• 化学式: C₁₁H₁₆N₂O₃
• 分子量: 224.26
• InChiKey: VZPSJLSTXDBKLC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  80-82oC
• 沸点：
  438.5±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.142±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  72
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 在 sodium tetrahydroborate 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.67h， 生成 Ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  非肽血管紧张素II受体拮抗剂：在4位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其合成化合物的合成，生物学活性和构效关系。

  摘要：

  制备了一系列在4-位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其相关化合物，并评估了它们对血管紧张素II（AII）受体的拮抗活性。其中，4-（1-羟烷基）-咪唑衍生物对AII受体具有很强的结合亲和力，并通过静脉内给药有效地抑制了AII诱导的升压反应。这些酸的各种酯通过口服显示出有效和持久的拮抗活性。最有前途的化合物是（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基）甲基（CS-866）和4-（1-羟基-1-甲基乙基）-的（新戊酰氧基）-甲基酯2-丙基-1-[（（2'-1H-四唑-5-基联苯-4-基）-甲基]咪唑-5-羧酸（26c）。

  DOI：

  10.1021/jm950450f
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-腈 在 盐酸 作用下， 反应 24.0h， 生成 4-乙酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  非肽血管紧张素II受体拮抗剂：在4位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其合成化合物的合成，生物学活性和构效关系。

  摘要：

  制备了一系列在4-位带有烷基，烯基和羟烷基取代基的咪唑-5-羧酸及其相关化合物，并评估了它们对血管紧张素II（AII）受体的拮抗活性。其中，4-（1-羟烷基）-咪唑衍生物对AII受体具有很强的结合亲和力，并通过静脉内给药有效地抑制了AII诱导的升压反应。这些酸的各种酯通过口服显示出有效和持久的拮抗活性。最有前途的化合物是（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基）甲基（CS-866）和4-（1-羟基-1-甲基乙基）-的（新戊酰氧基）-甲基酯2-丙基-1-[（（2'-1H-四唑-5-基联苯-4-基）-甲基]咪唑-5-羧酸（26c）。

  DOI：

  10.1021/jm950450f

文献信息

• Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their
  申请人：Sankyo Company, Limited

  公开号：US05616599A1

  公开（公告）日：1997-04-01

  Compounds of the following formula (I) or the formula (I).sub.p : ##STR1## wherein R.sup.1 is alkyl or alkenyl; R.sup.2 and R.sup.3 are hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, or aryl fused to cycloalkyl; R.sup.4 is hydrogen, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, a group of formula --SiR.sup.a R.sup.b R.sup.c, in which R.sup.a, R.sup.b and R.sup.c are alkyl or aryl, alkoxymethyl, (alkoxyalkoxy)methyl, haloalkoxymethyl, aralkyl, aryl or alkanoyloxymethoxycarbonyl; R.sup.5 is carboxy or --CONR.sup.8 R.sup.9, wherein R.sup.8 and R.sup.9 hydrogens or alkyl, or R.sup.8 and R.sup.9 together form alkylene; R.sup.6 is hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; R.sup.7 is carboxy or tetrazol-5-yl; R.sub.p.sup.1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or alkanoyl; R.sub.p.sup.2 is a single bond, alkylene or alkylidene; R.sub.p.sup.3 and R.sub.p.sup.4 are each hydrogen or alkyl; R.sub.p.sup.6 is carboxy or tetrazol-5-yl; and X.sub.p is oxygen or sulfur; and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. The compounds are AII receptor antagonists and thus have hypotensive activity and can be used for the treatment and prophylaxis of hypertension. The compounds may be prepared by reacting a biphenylmethyl compound with an imidazole compound.

  以下式(I)或式(I).sub.p的化合物：其中R.sup.1是烷基或烯基；R.sup.2和R.sup.3是氢、烷基、烯基、环烷基、芳基烷基、芳基或与环烷基融合的芳基；R.sup.4是氢、烷基、烷酰基、烯酰基、芳基羰基、烷氧羰基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、四氢呋喃基，具有式--SiR.sup.a R.sup.b R.sup.c的基团，其中R.sup.a、R.sup.b和R.sup.c是烷基或芳基、烷氧甲基、(烷氧基烷氧基)甲基、卤代烷氧甲基、芳基烷基、芳基或烷酰氧甲氧羰基；R.sup.5是羧基或--CONR.sup.8 R.sup.9，其中R.sup.8和R.sup.9是氢或烷基，或R.sup.8和R.sup.9一起形成亚烷基；R.sup.6是氢、烷基、烷氧基或卤素；R.sup.7是羧基或四唑-5-基；R.sub.p.sup.1是氢、烷基、环烷基或烷酰基；R.sub.p.sup.2是单键、烷基或烷基亚甲基；R.sub.p.sup.3和R.sub.p.sup.4分别是氢或烷基；R.sub.p.sup.6是羧基或四唑-5-基；X.sub.p是氧或硫；以及其药学上可接受的盐和酯。这些化合物是AII受体拮抗剂，因此具有降压活性，可用于治疗和预防高血压。这些化合物可以通过将联苯甲基化合物与咪唑化合物反应制备而成。
• 奥美沙坦酯的相关杂质及其制备方法
  申请人：成都倍特药业股份有限公司

  公开号：CN109384771B

  公开（公告）日：2020-11-06

  本发明公开了奥美沙坦酯的相关杂质及其制备方法，公开了奥美沙坦酯中的三个新相关杂质：AMST‑Z8、AMST‑Z5和AMST‑Z7，并提供了合成了这三个相关杂质的方法，可用于后续质量检测中做对照品或其它研究所用，可进一步提高对奥美沙坦酯的质量控制技术。
• 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法
  申请人：青岛黄海制药有限责任公司

  公开号：CN106749195A

  公开（公告）日：2017-05-31

  本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法。制备奥美沙坦酯起始原料A[4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯过程中引入杂质C(4‑乙酰基‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯)，以杂质C为原料，与起始物料B4‑[2‑(三苯甲基四唑‑5‑基)苯基]苄基溴)}反应得到同分异构体杂质D和杂质E并分离提纯，确认杂质D和杂质E在中间体I中残留，通过1H NMR一维和二维谱图确认杂质D和杂质E的结构，(5)通过LC‑MS图确认杂质D和杂质E的分子量。通过本发明杂质的制备方法获得高纯度杂质分析的对照品，以实现对药品质量的控制，并且本发明制备过程条件温和，获得样品纯度较高，杂质D和杂质E的纯度分别为99.0％和98.0％。
• Identification, Synthesis, and Comprehension of an Imidazole N-3 Regioisomeric Impurity of Olmesartan Medoxomil Key Intermediate
  作者：Jianwu Lu、Xiao Li、Shun Yuan、Yinquan Wang、Han Sun、Weizhao Weng、Yinfei Shi、Xiaoxu Wang、Kongcheng Huang、Xun Sun、Taizhi Wu

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00002

  日期：2022.4.15

  Trityl olmesartan ethyl ester (TOEE), a key intermediate of the launched angiotensin II receptor blocker olmesartan medoxomil, was built using two blocks via an N-alkylation reaction, wherein the imidazole N-1 isomer of this intermediate was the only isomeric product reported previously. Unexpectedly, from a sample of laboratory trials, an undesired impurity (a level of 0.2–0.3%) sharing the same molecular

  三苯甲基奥美沙坦乙酯 (TOEE) 是已上市的血管紧张素 II 受体阻滞剂奥美沙坦酯的关键中间体，它使用两个嵌段通过N-烷基化反应构建，其中咪唑N该中间体的-1 异构体是先前报道的唯一异构体产品。出乎意料的是，从实验室试验样本中，检测到与 TOEE 具有相同分子量的不需要的杂质（水平为 0.2-0.3%），并假定为 TOEE 的 N-3 区域异构杂质。因此，设计了五步内酯开环合成路线，并成功地用于获得该杂质，其结构与 NMR 和质谱完全匹配。随后的 SCXRD 表征直接证实了它是 N-3 区域异构体的初步推测，这是首次报道。接下来，合成了两种下游的活性药物成分（API）杂质，其中API的N-3杂质在欧洲药典色谱法下被证明与API分子密不可分，引入杂质鉴定的风险。为满足质量控制要求，开展了以杂质追踪和下游杂质控制策略为重点的序列调查。
• 1-Biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
  申请人：Sankyo Company Limited

  公开号：EP0503785A1

  公开（公告）日：1992-09-16

  Compounds of formula (I): in which: R¹ is alkyl or alkenyl; R² and R³ are hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, or aryl fused to cycloalkyl; R⁴ is hydrogen, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, a group of formula -SiRaRbRc, in which Ra, Rb and Rc are alkyl or aryl, alkoxymethyl, (alkoxyalkoxy)methyl, haloalkoxymethyl, aralkyl, aryl or alkanoyloxymethoxycarbonyl; R⁵ is carboxy or a group of formula -CONR⁸R⁹, in which R⁸ and R⁹ are hydrogen atoms or alkyl, or R⁸ and R⁹ together form alkylene; R⁶ is hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; R⁷ is carboxy or tetrazol-5-yl; and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof have hypotensive activity and can be used for the treatment and prophylaxis of hypertension. They may be prepared, inter alia, by reacting a biphenylmethyl compound with an imidazole compound.

  式(I)的化合物中：其中，R¹是烷基或烯基；R²和R³是氢、烷基、烯基、环烷基、芳基烷基、芳基或与环烷基融合的芳基；R⁴是氢、烷基、酰基烷基、烯酰基烷基、芳基羰基、烷氧羰基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、式为-SiRaRbRc的基团，其中Ra、Rb和Rc是烷基或芳基、烷氧甲基、（烷氧基）甲基、卤代烷氧甲基、芳基烷基、芳基或酰氧甲氧羰基；R⁵是羧基或式为-CONR⁸R⁹的基团，其中R⁸和R⁹是氢原子或烷基，或R⁸和R⁹一起形成亚烷基；R⁶是氢、烷基、烷氧基或卤素；R⁷是羧基或四唑-5-基；其药学上可接受的盐和酯具有降压活性，可用于治疗和预防高血压。它们可以通过将联苯甲基化合物与咪唑化合物反应制备而成。