(4R,5S,6S,7S,9R,11E,13E,15S,16S)-7,16-二乙基-4,6-二羟基-5,9,13,15-四甲基-1-氧杂环十六碳-11,13-二烯-2,10-二酮 | 74758-60-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: (4R,5S,6S,7S,9R,11E,13E,15S,16S)-7,16-二乙基-4,6-二羟基-5,9,13,15-四甲基-1-氧杂环十六碳-11,13-二烯-2,10-二酮
• 中文别名: 5-氟-1-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1:1)
• 英文名称: tylactone
• 英文别名: (4R,5S,6S,7S,9R,11E,13E,15S,16R)-7,16-diethyl-4,6-dihydroxy-5,9,13,15-tetramethyl-1-oxacyclohexadeca-11,13-diene-2,10-dione
• CAS: 74758-60-4
• 化学式: C₂₃H₃₈O₅
• 分子量: 394.552
• InChiKey: YJSXTLYNFBFHAT-HJOMEYPASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  83.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R,5S,6S,7S,9R,11E,13E,15S,16S)-7,16-二乙基-4,6-二羟基-5,9,13,15-四甲基-1-氧杂环十六碳-11,13-二烯-2,10-二酮 在 acetyl-narbonolide 、 Tyll-RhFRED 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 12,13-de-epoxy-12,13-dehydro-20-dihydrorosaramicin
  参考文献：
  名称：

  通过后期聚酮化合物组装、剪裁和 C-H 功能化实现基于泰内酯的大环内酯抗生素的化学酶促总合成和结构多样化

  摘要：

  聚酮合酶 (PKS) 是一种强大的催化平台，能够影响多个碳-碳键形成反应和氧化态调整。我们探索了产生 16 元泰乐菌素大环的两个末端 PKS 模块的功能，将它们用作泰内酯化学酶法合成中的生物催化剂，并在随后的阐述中完成了 juvenimicin、M-4365 和 rosamicin 类的首次全合成通过后期多样化开发大环内酯类抗生素。采用合成化学来生成可被倒数第二个 JuvEIV PKS 模块的 juvenimicin (Juv) 酮合酶接受的 tylactone 六酮链延长中间体。六酮化合物在体外通过两个完整的模块（JuvEIV 和 JuvEV）进行处理，其催化两个酮化合物单元的延伸和官能化，然后将所得八酮化合物环化成丁内酯。大环内酯化后，结合体内糖基化、选择性体外细胞色素 P450 介导的氧化和化学氧化，以少至 15 个线性步骤（总共 21 个）完成一系列大环内酯天然产物的可扩展构建。产率为

  DOI：

  10.1021/jacs.7b02875
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-benzyl-3-((4S,5R,E)-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,4-dimethylhept-2-enoyl)oxazolidin-2-one 在 二乙烯基砜 、 甲醇 、 锂硼氢 、 glucose-6-phosphate dehydrogenase 、 glucose-6-phosphate 、 三丁基膦 、 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 、 氢氟酸 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 四氢呋喃 、 aq. phosphate buffer 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 64.3h， 生成 (4R,5S,6S,7S,9R,11E,13E,15S,16S)-7,16-二乙基-4,6-二羟基-5,9,13,15-四甲基-1-氧杂环十六碳-11,13-二烯-2,10-二酮
  参考文献：
  名称：

  通过后期聚酮化合物组装、剪裁和 C-H 功能化实现基于泰内酯的大环内酯抗生素的化学酶促总合成和结构多样化

  摘要：

  聚酮合酶 (PKS) 是一种强大的催化平台，能够影响多个碳-碳键形成反应和氧化态调整。我们探索了产生 16 元泰乐菌素大环的两个末端 PKS 模块的功能，将它们用作泰内酯化学酶法合成中的生物催化剂，并在随后的阐述中完成了 juvenimicin、M-4365 和 rosamicin 类的首次全合成通过后期多样化开发大环内酯类抗生素。采用合成化学来生成可被倒数第二个 JuvEIV PKS 模块的 juvenimicin (Juv) 酮合酶接受的 tylactone 六酮链延长中间体。六酮化合物在体外通过两个完整的模块（JuvEIV 和 JuvEV）进行处理，其催化两个酮化合物单元的延伸和官能化，然后将所得八酮化合物环化成丁内酯。大环内酯化后，结合体内糖基化、选择性体外细胞色素 P450 介导的氧化和化学氧化，以少至 15 个线性步骤（总共 21 个）完成一系列大环内酯天然产物的可扩展构建。产率为

  DOI：

  10.1021/jacs.7b02875

文献信息

• Engineered biosynthesis of hybrid macrolide polyketides containing d-angolosamine and d-mycaminose moieties
  作者：Ursula Schell、Stephen F. Haydock、Andrew L. Kaja、Isabelle Carletti、Rachel E. Lill、Eliot Read、Lesley S. Sheehan、Lindsey Low、Maria-Jose Fernandez、Friederike Grolle、Hamish A. I. McArthur、Rose M. Sheridan、Peter F. Leadlay、Barrie Wilkinson、Sabine Gaisser

  DOI：10.1039/b807914e

  日期：——

  The glycosylation of natural product scaffolds with highly modified deoxysugars is often essential for their biological activity, being responsible for specific contacts to molecular targets and significantly affecting their pharmacokinetic properties. In order to provide tools for the targeted alteration of natural product glycosylation patterns, significant strides have been made to understand the biosynthesis of activated deoxysugars and their transfer. We report here efforts towards the production of plasmid-borne biosynthetic gene cassettes capable of producing TDP-activated forms of D-mycaminose, D-angolosamine and D-desosamine. We additionally describe the transfer of these deoxysugars to macrolide aglycones using the glycosyl transferases EryCIII, TylMII and AngMII, which display usefully broad substrate tolerance.

  天然产物框架的糖基化，尤其是高度修饰的脱氧糖，通常对其生物活性至关重要，负责与分子靶点的特定接触，并显著影响其药代动力学特性。为了提供针对天然产物糖基化模式的目标性改变的工具，已经在理解活化脱氧糖的生物合成及其转移方面取得了重要进展。我们在这里报告了制作质粒载体生物合成基因盒的努力，这些盒子能够生产TDP-活化形式的D-美卡硫糖、D-安哥洛糖和D-脱硫糖。同时，我们还描述了利用糖基转移酶EryCIII、TylMII和AngMII将这些脱氧糖转移到大环甾烯的工作，这些转移酶显示出有用的广谱底物耐受性。
• Bioconversion and biosynthesis of 16-membered macrolide antibiotics. XXII. Biosynthesis of tylosin after protylonolide formation.
  作者：SATOSHI OMURA、NORIAKI SADAKANE、HAJIME MATSUBARA

  DOI：10.1248/cpb.30.223

  日期：——

  In order to clarify the later stages of tylosin biosynthesis, the biotransformation of tylosin-related compounds to tylosin was examined in a tylosin-producing strain, Streptomyces fradiae KA-427, with the aid of cerulenin, which is an inhibitor of fatty acid and polyketide biosynthesis. Protylonolide (9), 5-O-mycaminosylprotylonolide (11), deepoxycirramycin A1 (12), 20-deoxy-5-O-mycaminosylrelonolide (13), 5-O-mycaminosyltylonolide (3) and demycarosyltylosin (2) were bioconverted to tylosin. However, 23-hydroxyprotylonolide (10), 20-deoxydemycarosylrelomycin (14) and 20-deoxy-23-O-mycinosylrelonolide (16) were bioconverted not to tylosin, but to 20-deoxyrelomycin (15). Thus, the biosynthetic pathway via compounds 11 and 3 is proposed.

  为了阐明泰乐菌素生物合成的后期阶段，在一种脂肪酸和聚酮化合物抑制剂浅蓝菌素的帮助下，在泰乐菌素生产菌株弗氏链霉菌 KA-427 中检测了泰乐菌素相关化合物向泰乐菌素的生物转化。生物合成。 Protylonolide (9)、5-O-mycaminosyltylonolide (11)、深氧西拉霉素 A1 (12)、20-脱氧-5-O-mycaminosylrelonolide (13)、5-O-mycaminosyltylonolide (3) 和 demycarosyltylosin (2) 生物转化为泰乐菌素。然而，23-羟基丙酰诺内酯 (10)、20-脱氧脱氧雷洛霉素 (14) 和 20-脱氧-23-O-霉烯糖基雷洛霉素 (16) 并未生物转化为泰乐菌素，而是转化为 20-脱氧雷霉素 (15)。因此，提出了通过化合物11和3的生物合成途径。
• Biochemical and Structural Characterization of MycCI, a Versatile P450 Biocatalyst from the Mycinamicin Biosynthetic Pathway
  作者：Matthew D. DeMars、Fang Sheng、Sung Ryeol Park、Andrew N. Lowell、Larissa M. Podust、David H. Sherman

  DOI：10.1021/acschembio.6b00479

  日期：2016.9.16

  intermediates with high selectivity, they often exhibit narrow substrate scope, thus limiting their broader application. In the present study, we investigated the reactivity of the P450 MycCI from the mycinamicin biosynthetic pathway toward a variety of macrocyclic compounds and discovered that the enzyme exhibits appreciable activity on several 16-membered ring macrolactones independent of their glycosylation

  细胞色素P450单加氧酶（P450s）是自然界中最普遍且最通用的酶，用于执行氧化代谢转化。他们无与伦比的选择性地使C–H惰性键功能化的能力，导致他们在学术和工业环境中增加了用于生产精细和日用化学品的就业机会。许多最有趣且具有潜在生物催化作用的P450来自微生物，它们在天然产物生物合成途径中催化关键的修饰反应。尽管大多数这些酶以高选择性作用于结构复杂的途径中间体，但它们通常显示出狭窄的底物范围，因此限制了其更广泛的应用。在目前的研究中，我们研究了从霉素的生物合成途径到多种大环化合物的P450 MycCI的反应性，发现该酶对数个16元环大内酯显示出可观的活性，而与它们的糖基化状态无关。通过进行平衡底物结合实验，稳态动力学研究以及与天然底物Mycinamicin VIII结合的MycCI的X射线晶体学分析，证实了这些结果。我们还对TylHI（一种来自泰乐菌素途径的同源P450）进行了表征，并表明
• Probing Selectivity and Creating Structural Diversity Through Hybrid Polyketide Synthases
  作者：Aaron A. Koch、Jennifer J. Schmidt、Andrew N. Lowell、Douglas A. Hansen、Katherine M. Coburn、Joseph A. Chemler、David H. Sherman

  DOI：10.1002/ange.202004991

  日期：2020.8.3

  AbstractEngineering polyketide synthases (PKS) to produce new metabolites requires an understanding of catalytic points of failure during substrate processing. Growing evidence indicates the thioesterase (TE) domain as a significant bottleneck within engineered PKS systems. We created a series of hybrid PKS modules bearing exchanged TE domains from heterologous pathways and challenged them with both

  摘要工程化聚酮合酶 (PKS) 来产生新的代谢物需要了解底物处理过程中的催化失效点。越来越多的证据表明硫酯酶 (TE) 结构域是工程化 PKS 系统中的一个重要瓶颈。我们创建了一系列带有来自异源途径的交换 TE 结构域的混合 PKS 模块，并用天然和非天然聚酮化合物底物对它们进行挑战。野生型 PKS 模块与非天然底物配对的反应主要导致预期大环内酯的转化率较低。同样，带有非同源 TE 结构域的天然底物和混合 PKS 模块的产物形成也大大减少。相比之下，非天然底物被大多数含有底物兼容 TE 的混合模块转化，直接暗示该结构域作为主要的催化守门人，并强调其作为蛋白质工程目标的价值，以改善 PKS 途径中的模拟生产。
• Substrate Specificity of the Macrolide-Glycosylating Enzyme Pair DesVII/DesVIII: Opportunities, Limitations, and Mechanistic Hypotheses
  作者：Svetlana A. Borisova、Changsheng Zhang、Haruko Takahashi、Hua Zhang、Alexander W. Wong、Jon S. Thorson、Hung-wen Liu

  DOI：10.1002/anie.200503195

  日期：2006.4.21