格来普韦 | 1365970-03-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 格来普韦
• 中文别名: 格拉卡匹韦；格卡瑞韦
• 英文名称: glecaprevir
• 英文别名: ABT-493；(1R,14E,18R,22R,26S,29S)-26-tert-butyl-N-[(1R,2R)-2-(difluoromethyl)-1-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylcarbamoyl]cyclopropyl]-13,13-difluoro-24,27-dioxo-2,17,23-trioxa-4,11,25,28-tetrazapentacyclo[26.2.1.03,12.05,10.018,22]hentriaconta-3,5,7,9,11,14-hexaene-29-carboxamide
• CAS: 1365970-03-1
• 化学式: C₃₈H₄₆F₄N₆O₉S
• 分子量: 838.878
• InChiKey: MLSQGNCUYAMAHD-ITNVBOSISA-N

物化性质

• 熔点：
  >186°C (dec.)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  58
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  204
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

Glecaprevir在体外经历有限的次级代谢，主要由CYP3A酶进行。

Glecaprevir undergoes limited secondary metabolism in vitro, predominantly by CYP3A.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

Glecaprevir根据体外或体内研究未显示具有基因毒性。在啮齿动物研究中，它也显示出对交配、雌性或雄性生育能力或早期胚胎发育没有影响。尚未进行Glecaprevir的致癌性研究。

Glecaprevir is not shown to be genotoxic according to *in vitro* or *in vivo* studies. It also shows to have no effect on mating, female or male fertility, or early embryonic development in rodent studies. Carcinogenicity studies with glecaprevir have not been conducted.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，Mavyret治疗期间血清转氨酶水平迅速下降，仅有罕见的情况是晚期出现新的ALT或AST升高，这些升高通常是轻到中度的，并且不到1%的受试者升高超过上限正常值(ULN)的5倍。此外，Mavyret在治疗有预先存在肝硬化的患者期间，没有与肝功能失代偿的情况相关联，也没有与慢性乙型肝炎的再激活相关联，这是与其他治疗慢性丙型肝炎的口服方案相关联的两个严重并发症。然而，Mavyret尚未批准用于有晚期肝硬化（Child B级或C级）的患者，其在普通实践中的总体使用也受到限制。尽管如此，Mavyret的产品标签上有一个黑框警告，提示可能再激活乙型肝炎，推荐在开始治疗前进行HBsAg和抗-HBc的筛查，如果这些标志物存在，则需要仔细监测。

In large randomized controlled trials, serum aminotransferase levels decreased rapidly during Mavyret therapy and there were only rare instances of late, de novo elevations in ALT or AST that were usually mild-to-moderate in degree and rising to more than 5 times ULN in less than 1% of treated subjects. In addition, Mavyret has not been linked to instances of hepatic decompensation during treatment of patients with preexisting cirrhosis nor with reactivation of chronic hepatitis B, two serious complications that have been linked to other oral regimens to treat chronic hepatitis C. However, Mavyret has not been approved for use in patients with advanced cirrhosis (Child Class B or C) and its overall use in general practice has been limited. Nevertheless, the product label for Mavyret has a boxed warning for reactivation of hepatitis B and screening for HBsAg and anti-HBc is recommended before starting therapy, with careful monitoring if these markers are present.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

皮布伦他韦与人体血浆蛋白的结合率约为97.5%。血液与血浆的比例大约为0.57。

Pibrentasvir is 97.5% bound to human plasma proteins. The Blood-to-plasma ratio is approximately 0.57.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在健康受试者中，达到血浆峰浓度（Tmax）的时间大约为5小时。非肝硬化丙型肝炎感染受试者的平均血浆峰浓度（Cmax）为597ng/mL。与空腹状态相比，进食可以提高glecaprevir的吸收率83-163%。

In healthy subjects, the time it takes to reach the peak plasma concentration (Tmax) is approximately 5 hours. The mean peak plasma concentration (Cmax) is 597ng/mL in non-cirrhotic HCV-infected subjects. Relative to fasting conditions, the consumption of meals increases the absorption of glecaprevir by 83-163%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

药物的主要消除途径是胆汁-粪便，其中92.1%的给药药物通过粪便排出，0.7%的药物通过尿液排出。

The predominant route of elimination of the drug is biliary-fecal, where 92.1% of administered drug is excreted in feces and 0.7% of the drug is excreted in the urine.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 3,3-difluoro-2-oxopent-4-enoate 在 盐酸 、 氯化亚砜 、 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 詹氏催化剂 、 水 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 67.5h， 生成 格来普韦
  参考文献：
  名称：

  通过环复分解开发格列卡韦的赋能途径

  摘要：

  Glecaprevir被鉴定为有效的HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂，需要进行有效的合成以支持临床前评估和随后的I期临床试验。通过进一步发展药物化学途径，确立了格列卡韦的赋能途径。合成中的关键步骤涉及闭环复分解（RCM）反应以形成18元大环，而挑战性的氟化步骤则是形成关键氨基酸。该成功途径已成功用于生产41千克格列卡韦韦，足以支持临床前评估和早期临床开发。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00469

文献信息

• 一种制备Glecaprevir的方法
  申请人：安徽华昌高科药业有限公司

  公开号：CN108329332A

  公开（公告）日：2018-07-27

  本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种制备Glecaprevir的方法。该方法取式II所示化合物与式IX所示化合物发生亲核取代反应，制得式V所示化合物；经脱保护，得到式VI所示化合物；在缩合剂、有机碱的作用下，与式XI所示化合物发生缩合反应得到式VII所示化合物；在碱的作用下，发生皂化反应得到式X所示化合物；在溶剂和添加剂存在的条件下，经钌催化剂的催化作用，发生分子内复分解反应，得到式VIII所示化合物；在有机碱和缩合剂的作用下，再与式XII所示化合物发生缩合反应，得到化合物I。该方法操作简便，采用廉价易得的原料和催化剂，中间体易于精制纯化，工艺技术适宜于工业化大规模生产。
• Macrocyclic Proline Derived HCV Serine Protease Inhibitors
  申请人：Or Yat Sun

  公开号：US20120070416A1

  公开（公告）日：2012-03-22

  The present invention discloses compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof: which inhibit serine protease activity, particularly the activity of hepatitis C virus (HCV) NS3-NS4A protease. Consequently, the compounds of the present invention interfere with the life cycle of the hepatitis C virus and are also useful as antiviral agents. The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the aforementioned compounds for administration to a subject suffering from HCV infection. The invention also relates to methods of treating an HCV infection in a subject by administering a pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention.

  本发明公开了以下化合物的结构式I或其药用可接受的盐、酯或前药：这些化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是乙型肝炎病毒（HCV）NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明的化合物干扰乙型肝炎病毒的生命周期，并且还可用作抗病毒剂。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物，用于治疗患有HCV感染的受试者。该发明还涉及通过给受试者投予包含本发明化合物的药物组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。
• MACROCYCLIC PROLINE DERIVED HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Enanta Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20140194350A1

  公开（公告）日：2014-07-10

  The present invention discloses compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof: which inhibit serine protease activity, particularly the activity of hepatitis C virus (HCV) NS3-NS4A protease. Consequently, the compounds of the present invention interfere with the life cycle of the hepatitis C virus and are also useful as antiviral agents. The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the aforementioned compounds for administration to a subject suffering from HCV infection. The invention also relates to methods of treating an HCV infection in a subject by administering a pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention.

  本发明披露了I式化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒（HCV）NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明的化合物干扰了丙型肝炎病毒的生命周期，也可用作抗病毒剂。本发明还涉及包含上述化合物的制药组合物，用于治疗患有HCV感染的受试者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的制药组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。
• [EN] METHODS FOR TREATING HCV<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DU VHC
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2015153792A1

  公开（公告）日：2015-10-08

  The present invention features interferon-free therapies for the treatment of HCV. Preferably, the treatment is over a shorter duration of treatment, such as no more than 12 weeks. In one aspect, the treatment comprises administering at least two direct acting antiviral agents and ribavirin to a subject with HCV infection, wherein the treatment lasts for 12 weeks and does not include administration of interferon, and said at least two direct acting antiviral agents comprise (a) Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) Compound 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及治疗丙型肝炎的无干扰素疗法。优选地，治疗时间较短，如不超过12周。在一个方面，该治疗包括向丙型肝炎感染者施用至少两种直接作用抗病毒药物和利巴韦林，其中治疗持续12周，不包括干扰素的施用，且所述至少两种直接作用抗病毒药物包括（a）化合物1或其药学上可接受的盐和（b）化合物2或其药学上可接受的盐。
• DIFLUOROALKYLCYCLOPROPYL AMINO ACIDS AND ESTERS, AND SYNTHESES THEREOF
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20200115329A1

  公开（公告）日：2020-04-16

  The invention provides methods of synthesizing compounds in an asymmetric or enantioenriched fashion, wherein the compounds are useful intermediates in the synthesis of viral protease inhibitors.

  这项发明提供了一种不对称或对映富集的方式合成化合物的方法，其中这些化合物是合成病毒蛋白酶抑制剂的有用中间体。