(2R,5R)-5-(6-(3-chloro-5-cyanopyridine-2-carbonyl)amino)-3-fluoropyridin-2-yl-2,5-dimethyl-2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester | 1387561-08-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: (2R,5R)-5-(6-(3-chloro-5-cyanopyridine-2-carbonyl)amino)-3-fluoropyridin-2-yl-2,5-dimethyl-2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl N-[(3R,6R)-3-[6-[(3-chloro-5-cyanopyridine-2-carbonyl)amino]-3-fluoropyridin-2-yl]-3,6-dimethyl-6-(trifluoromethyl)-2H-1,4-oxazin-5-yl]carbamate
• CAS: 1387561-08-1
• 化学式: C₂₄H₂₃ClF₄N₆O₄
• 分子量: 570.931
• InChiKey: CLIIQWPRUODPCW-XZOQPEGZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,5R)-5-(6-(3-chloro-5-cyanopyridine-2-carbonyl)amino)-3-fluoropyridin-2-yl-2,5-dimethyl-2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 3-chloro-5-cyanopyridine-2-carboxylic acid [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimethyl-6-trifluoromethyl-3,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]amide
  参考文献：
  名称：

  发现 Umibecestat (CNP520)：一种强效、选择性和有效的 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂，用于预防阿尔茨海默病

  摘要：

  在确定先导化合物6 后，对 5-氨基-1,4-恶嗪 BACE1 抑制剂进行了优化，以提高效力、大脑渗透和代谢稳定性。在 5-amino-1,4-oxazine 的 6-位插入甲基和三氟甲基导致8 ( NB-360 )，一种 ap K a为 7.1的抑制剂，具有非常低的 P-糖蛋白流出率，以及出色的药理特性，可实现高中枢神经系统渗透和暴露。使用NB-360观察到的毛皮颜色变化在临床前动物模型的功效研究中，引发了对该系列的进一步优化。在此，我们描述了导致发现 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 [6-((3 R ,6 R )-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-dihydro-2 H -[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl]amide 15 ( CNP520 , umibecestat )，一种具有优异 BACE1/BACE2 选择性和药代动力学的抑制剂

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01300
• 作为产物：
  描述：

  1-(6-bromo-3-fluoro-4-triethylsilanylpyridin-2-yl)ethanone 在 copper(I) oxide 、 tetrabutoxytitanium 、 potassium fluoride 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 (S)-2,4-di-tert-butyl-6-{(1-hydroxy-3-methylbutan-2-ylimino)methyl}phenol 、 N-乙酰-L-半胱氨酸 、 dimethyl sulfide borane 、 potassium tert-butylate 、 氨 、 水 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 三氟乙酸酐 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 80.0 ℃ 、190.0 kPa 条件下， 反应 219.75h， 生成 (2R,5R)-5-(6-(3-chloro-5-cyanopyridine-2-carbonyl)amino)-3-fluoropyridin-2-yl-2,5-dimethyl-2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  发现 Umibecestat (CNP520)：一种强效、选择性和有效的 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂，用于预防阿尔茨海默病

  摘要：

  在确定先导化合物6 后，对 5-氨基-1,4-恶嗪 BACE1 抑制剂进行了优化，以提高效力、大脑渗透和代谢稳定性。在 5-amino-1,4-oxazine 的 6-位插入甲基和三氟甲基导致8 ( NB-360 )，一种 ap K a为 7.1的抑制剂，具有非常低的 P-糖蛋白流出率，以及出色的药理特性，可实现高中枢神经系统渗透和暴露。使用NB-360观察到的毛皮颜色变化在临床前动物模型的功效研究中，引发了对该系列的进一步优化。在此，我们描述了导致发现 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 [6-((3 R ,6 R )-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-dihydro-2 H -[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl]amide 15 ( CNP520 , umibecestat )，一种具有优异 BACE1/BACE2 选择性和药代动力学的抑制剂

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01300

文献信息

• Novel Heterocyclic Derivatives and Their Use in the Treatment of Neurological Disorders
  申请人：BADIGER Sangamesh

  公开号：US20120184539A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  The invention relates to novel heterocyclic compounds of the formula in which all of the variables are as defined in the specification, pharmaceutical compositions thereof, combinations thereof, and their use as medicaments, particularly for the treatment of Alzheimer's Disease or diabetes via inhibition of BACE-1 or BACE-2.

  这项发明涉及公式的新异环化合物 其中所有变量均如规范中定义，其药物组成物，其组合物，以及它们作为药物的用途，特别是用于通过抑制BACE-1或BACE-2治疗阿尔茨海默病或糖尿病。
• US8637508B2
  申请人：——

  公开号：US8637508B2

  公开（公告）日：2014-01-28