N-(1-acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide | 189199-89-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-(1-acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide
• 英文别名: N-(1-acetyl-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide
• CAS: 189199-89-1
• 化学式: C₁₇H₂₄N₂O₂
• 分子量: 288.39
• InChiKey: SAOKMODZMNAQPT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  520.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.126±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  49.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1-acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide 在 sodium hydroxide 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 N-[1-(2-ethylbutyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  可生物利用的酰基辅酶A：具有抗过氧化活性的胆固醇酰基转移酶抑制剂：新型吲哚基酰胺和脲衍生物的合成和生物活性。

  摘要：

  我们合成了一系列具有酰胺或脲部分的吲哚啉衍生物，并研究了它们对实验动物中酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）活性，脂质过氧化和血清胆固醇水平的抑制作用。在合成的衍生物中，一系列N-（1-烷基-4,6-二甲基吲哚-7-基）-2,2-二甲基丙酰胺++ +有效抑制兔肠道ACAT活性和大鼠脑匀浆脂质过氧化。对ACAT活性的影响与吲哚啉1位烷基链的长度有关。N-（4,6-二甲基-1-辛基吲哚并吲哚-7-基）-2,2-二甲基丙胺盐酸盐（55）对肠道和肝脏ACAT的抑制作用略弱于YM-750，且具有抑制作用对低密度脂蛋白（LDL）的过氧化作用类似于普罗布考。化合物55还在高脂血症大鼠中降低了血清胆固醇，为10 mg / kg / d，而在降血脂仓鼠中降低了20 mg / kg / d。犬的血浆浓度55达到716 ng / ml（10 mg / kg，口服），这是对抗肝ACAT活性和LDL过氧化的有效

  DOI：

  10.1248/cpb.48.817
• 作为产物：
  描述：

  N-acetyl-5-bromo-4,6-dimethyl-7-nitroindoline 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 20.0~30.0 ℃ 、303.98 kPa 条件下， 反应 11.0h， 生成 N-(1-acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  可生物利用的酰基辅酶A：具有抗过氧化活性的胆固醇酰基转移酶抑制剂：新型吲哚基酰胺和脲衍生物的合成和生物活性。

  摘要：

  我们合成了一系列具有酰胺或脲部分的吲哚啉衍生物，并研究了它们对实验动物中酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）活性，脂质过氧化和血清胆固醇水平的抑制作用。在合成的衍生物中，一系列N-（1-烷基-4,6-二甲基吲哚-7-基）-2,2-二甲基丙酰胺++ +有效抑制兔肠道ACAT活性和大鼠脑匀浆脂质过氧化。对ACAT活性的影响与吲哚啉1位烷基链的长度有关。N-（4,6-二甲基-1-辛基吲哚并吲哚-7-基）-2,2-二甲基丙胺盐酸盐（55）对肠道和肝脏ACAT的抑制作用略弱于YM-750，且具有抑制作用对低密度脂蛋白（LDL）的过氧化作用类似于普罗布考。化合物55还在高脂血症大鼠中降低了血清胆固醇，为10 mg / kg / d，而在降血脂仓鼠中降低了20 mg / kg / d。犬的血浆浓度55达到716 ng / ml（10 mg / kg，口服），这是对抗肝ACAT活性和LDL过氧化的有效

  DOI：

  10.1248/cpb.48.817

文献信息

• Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or
  申请人：Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.

  公开号：US06063806A1

  公开（公告）日：2000-05-16

  A heterocyclic derivative of the formula (I) ##STR1## wherein each symbol is as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof exhibit superior ACAT inhibitory activity and lipoperoxidation inhibitory activity in mammals, and are useful as ACAT inhibitors and lipoperoxidation inhibitors. Specifically, they are useful for the prophylaxis and treatment of arteriosclerosis, hyperlipemia, arteriosclerosis in diabetes, and cerebrovascular and cardiovascular ischemic diseases.

  公式(I)的杂环衍生物##STR1##及其药用盐。本发明的化合物(I)及其药用盐在哺乳动物中表现出优越的ACAT抑制活性和脂质过氧化抑制活性，并且可用作ACAT抑制剂和脂质过氧化抑制剂。具体而言，它们可用于动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病性动脉硬化以及脑血管和心血管缺血性疾病的预防和治疗。
• Novel Indoline-Based Acyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase Inhibitor with Antiperoxidative Activity: Improvement of Physicochemical Properties and Biological Activities by Introduction of Carboxylic Acid
  作者：Kenji Takahashi、Masayasu Kasai、Masaru Ohta、Yoshimichi Shoji、Kazuyoshi Kunishiro、Mamoru Kanda、Kazuyoshi Kurahashi、Hiroaki Shirahase

  DOI：10.1021/jm800248r

  日期：2008.8.1

  A series of novel indoline derivatives with an ionizable moiety were synthesized to find a bioavailable acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor with antiperoxidative activity. [7-(2,2-Dimethylpropanamido)-4,6-dimethyl-1-octylindolin-5-yl]acetic acid hemisulfate (2, pactimibe sulfate) with low lipophilicity and high water solubility showed good oral absorption and inhibitory activity against

  合成了一系列具有可离子化部分的新型吲哚啉衍生物，以发现具有抗过氧化活性的生物可利用的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂。[7-（2,2-二甲基丙酰胺基）-4,6-二甲基-1-辛基吲哚-5-基]乙酸半硫酸盐（2，硫酸倍他米酯）低亲脂性和高水溶性显示出良好的口服吸收和抑泡活性分化后暴露于乙酰基低密度脂蛋白的THP-1细胞中的细胞形成（IC50：0.3 microM）和高胆固醇血症兔的低密度脂蛋白的抗过氧化作用（IC50：1.0 microM）。2抑制了巨噬细胞，肝和肠道ACAT活性（IC50：分别为1.9、0.7和0.7 microM）。口服2 mg 10 mg / kg时，最大血浆浓度在大鼠中为0.9 microg / mL，在兔子中为3.0 microg / mL，在狗中为11.2 microg / mL。在高胆固醇血症兔，大鼠和犬中以3 mg / kg / day重复给予2降低的血浆LDL
• Novel Acyl-CoA: Cholesterol Acyltransferase Inhibitor: Indoline-Based Sulfamide Derivatives with Low Lipophilicity and Protein Binding Ratio
  作者：Kenji Takahashi、Masaru Ohta、Yoshimichi Shoji、Masayasu Kasai、Kazuyoshi Kunishiro、Tomohiro Miike、Mamoru Kanda、Hiroaki Shirahase

  DOI：10.1248/cpb.58.1057

  日期：——

  To find a novel acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitor, a series of sulfamide derivatives were synthesized and evaluated. Compound 1d, in which carboxymethyl moiety at the 5-position of Pactimibe was replaced by a sulfamoylamino group, showed 150-fold more potent anti-foam cell formation activity (IC(50): 0.02 microM), 1.6-fold higher log D(7.0) (4.63), and a slightly lower protein binding

  为了找到新型的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，合成并评估了一系列磺酰胺衍生物。化合物1d（其中Pactimibe的5位上的羧甲基部分被氨磺酰基氨基取代）显示出更强的抗泡沫细胞形成活性150倍（IC（50）：0.02 microM），log D（1.6倍高） 7.0）（4.63），且蛋白质结合率略低于Pactimibe（93.2％）。化合物1i（其中1d的1位辛基链被乙氧基乙基取代）显示出较低的log D（7.0）（1.73），并保持了3倍的高消泡细胞形成活性（IC（50）： 1.0 microM），而不是Pactimibe。1i的血浆蛋白结合率（PBR）远低于Pactimibe（62.5％vs. 98.1％），口服给药后，其在兔动脉粥样硬化主动脉中的分配比例要高于Pactimibe。即使与血清一起孵育，化合物1i的浓度为10 microM时，也能显着抑制动脉粥样硬化兔主动脉中的胆固醇酯
• Novel indoline-based acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitor: Effects of introducing a methanesulfonamide group on physicochemical properties and biological activities
  作者：Yoshimichi Shoji、Kenji Takahashi、Masaru Ohta、Masayasu Kasai、Kazuyoshi Kunishiro、Mamoru Kanda、Satoko Yogai、Yasuo Takeuchi、Hiroaki Shirahase

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.06.047

  日期：2009.8

  A novel series of indoline-based acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors with a methanesulfonamide group at the 5-position were synthesized and their lipophilicity and biological activities were evaluated. Hepatic ACAT inhibitory and anti-foam cell formation activity increased dependent on lipophilicity of derivatives with various alkyl chains at the 1-position. The log D7.0–biological

  合成了一系列新的基于吲哚啉的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂，该抑制剂在5位带有甲磺酰胺基，并评估了它们的亲脂性和生物学活性。肝ACAT抑制和消泡细胞形成活性的增加取决于1位具有各种烷基链的衍生物的亲脂性。日志 d 7.0的衍生物与甲磺酰胺基-生物活性曲线向左移动相比，与羧甲基帕替麦布衍生物，并与无取代基的衍生物，这表明甲磺酰胺基起着与ACAT蛋白的相互作用中起重要作用。在衍生物中，N-（1-乙基-5-甲磺酰基氨基-4,6-二甲基吲哚-7-基）-2,2-二甲基丙酰胺（1b）的log D 7.0比Pactimibe低约2倍 ，而对肝脏ACAT的抑制作用则比Pactimibe高2倍。与Pactimibe相同的消泡细胞形成。所述Ç最大的1b中（10毫克/千克，口服）比在大鼠中帕替麦布的更高。1b的血浆蛋白结合率分别低于Pactimibe：64.8％和97.9％。化合物1b与Pact
• Novel indoline compound and medicinal use thereof
  申请人：Kamiya Shouji

  公开号：US20060128787A1

  公开（公告）日：2006-06-15

  The present invention provides an indoline compound represented by the formula (I) wherein each symbol is as defined in the DESCRIPTION, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing this indoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of the present invention shows superior ACAT inhibitory effect and superior lipoperoxidation inhibitory effect and is useful as an ACAT inhibitor or a lipoperoxidation inhibitor.

  本发明提供了一种由式(I)表示的吲哚啉化合物，其中每个符号如描述中所定义，或其药学上可接受的盐，并且含有该吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐的制药组合物。本发明的化合物显示出优越的ACAT抑制作用和优越的脂质过氧化抑制作用，并且可用作ACAT抑制剂或脂质过氧化抑制剂。