(-)-9-Hydroxycorynantheidine | 425623-55-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 柯楠因类生物碱
• 英文名称: (-)-9-Hydroxycorynantheidine
• 英文别名: methyl (E)-2-((2S,3S,12bS)-3-ethyl-8-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate；8-desmethylmitragynine；9-hydroxymitragynine；9-O-Demethylmitragynine；methyl (E)-2-[(2S,3S,12bS)-3-ethyl-8-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl]-3-methoxyprop-2-enoate
• CAS: 425623-55-8
• 化学式: C₂₂H₂₈N₂O₄
• 分子量: 384.475
• InChiKey: IIRZCWUQUBSIPF-XZNUVMSOSA-N

物化性质

• 沸点：
  576.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  74.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (-)-9-Hydroxycorynantheidine 在 4-二甲氨基吡啶 、 N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺 、 三乙胺 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 4.0h， 以1.17 g的产率得到柯楠碱
  参考文献：
  名称：

  [EN] DEUTERATED MITRAGYNINE ANALOGS AS SAFER OPIOID MODULATORS IN THE MITRAGYNINE CLASS
  [FR] ANALOGUES DE MITRAGYNINE DEUTÉRÉS POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR, DE TROUBLES DE L'HUMEUR ET DE TROUBLES LIÉS À L'USAGE DE SUBSTANCES

  摘要：

  本发明提供了一种具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐或酯，以及使用该化合物治疗疼痛、抑郁障碍、情绪障碍、焦虑障碍、阿片类药物使用障碍和阿片类药物戒断症状的方法。

  公开号：

  WO2020160280A1
• 作为产物：
  描述：

  4-甲氧基吲哚 在 aluminum (III) chloride 、 lithium aluminium tetrahydride 、 正丁基锂 、 ammonium acetate 、 sodium methylate 、 四丁基硫酸氢铵 、 sodium hydride 、 二异丙胺 、 乙硫醇 、 D-脯氨酸 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 、 三溴氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 173.4h， 生成 (-)-9-Hydroxycorynantheidine
  参考文献：
  名称：

  Mitragyna 生物碱的合成和受体信号传导探索：Mitragynine 作为阿片受体调节剂的非典型分子框架

  摘要：

  Mu-阿片受体激动剂代表疼痛管理的中流砥柱。然而，这些药物的治疗用途与严​​重的副作用有关，包括可能致命的呼吸抑制。因此，长期以来人们一直对开发具有改进治疗特性的新型阿片类镇痛剂感兴趣。以原型成员 mitragynine 为代表的东南亚植物 Mitragyna speciosa 的生物碱是一类不寻常的阿片受体调节剂，具有独特的药理特性。在这里，我们描述了帽柱木碱和相关天然生物碱在人类 mu-、kappa-和 delta-阿片受体上的第一个受体级功能表征。这些结果表明，米特拉吉宁和氧化类似物 7-羟基米特拉吉宁，是人类μ-阿片受体的部分激动剂和κ-和δ-阿片受体的竞争性拮抗剂。我们还表明，mitragynine 和 7-hydroxymitragynine 是 mu-阿片受体的 G 蛋白偏向激动剂，它们在受体激活后不会募集 β-arrestin。因此，Mitragyna 生物碱支架代表了开发

  DOI：

  10.1021/jacs.6b00360

文献信息

• [EN] MITRAGYNINE ALKALOIDS AS OPIOID RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] ALCALOÏDES DE TYPE MITRAGYNINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE RÉCEPTEURS OPIOÏDES
  申请人：UNIV COLUMBIA

  公开号：WO2017165738A1

  公开（公告）日：2017-09-28

  The present invention provides a compound having the structure: or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a method of treating a subject afflicted with pain, a depressive disorder, a mood disorder or an anxiety disorder by administering the compound to the subject.

  本发明提供一种具有以下结构的化合物：或其药用可接受的盐或酯，并通过向受痛苦、抑郁症、情绪障碍或焦虑障碍的对象施用该化合物的方法来治疗患者。
• [EN] MITRAGYNINE ANALOGS AND USES THEREOF<br/>[FR] ANALOGUES DE LA MITRAGYNINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER

  公开号：WO2016176657A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  Described herein are compounds of Formulae (I')-(II'), compounds of Formulae (I)- (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Compounds of the present invention are useful for modulating opioid receptor activity. The provided compounds may have both agonistic and antagonistic effect on one or more opioid receptors. Methods of using the compounds for treating or managing pain are also described.

  本文描述了公式（I'）-（II'）的化合物，公式（I）-（II）的化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用于调节阿片受体活性。所提供的化合物可能对一个或多个阿片受体具有激动和拮抗作用。还描述了使用这些化合物治疗或管理疼痛的方法。
• Lateral Flow Assessment and Unanticipated Toxicity of Kratom
  作者：Lauren C. Smith、Lucy Lin、Candy S. Hwang、Bin Zhou、Diane M. Kubitz、Huiying Wang、Kim D. Janda

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.8b00218

  日期：2019.1.22

  The leaves of the Mitragynine speciosia tree (also known as Kratom) have long been chewed, smoked, or brewed into a tea by people in Southeastern Asian countries, such as Malaysia and Thailand. Just this past year, the plant Kratom gained popularity in the United States as a “legal opioid” and scheduling it as a drug of abuse is currently pending. The primary alkaloid found in Kratom is a μ-opioid receptor agonist, mitragynine, whose structure contains a promising scaffold for immunopharmacological use. Although Kratom is regarded as a safe opioid alternative, here we report the LD50 values determined for its two main psychoactive alkaloids, mitragynine and 7-hydroxymitragynine, as comparable to heroin in mice when administered intravenously. Given Kratom’s recent emergence in the U.S., there is currently no diagnostic test available for law enforcement or health professionals, so we sought to design such an assay. Mitragynine was used as a starting point for hapten design, resulting in a hapten with an ether linker extending from the C9 position of the alkaloid. Bacterial flagellin (FliC) was chosen as a carrier protein for active immunization in mice, yielding 32 potential monoclonal antibodies (mAbs) for assay development. Antimitragynine mAbs in the range of micro- to nanomolar affinities were uncovered and their utility in producing a convenient lateral flow detection assay of human fluid samples was examined. Antibodies were screened for binding to mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and performance in lateral flow assays. Two monoclonal antibodies were subcloned and further purified with 93 and 362 nM affinity to mitragynine. Test strip assays were optimized with a detection cut off of 0.5 μg/mL for mitragynine in buffer and urine (reflecting projected clinically relevant levels of drug in urine), which could be beneficial to law enforcement agencies and health professionals as the opioid epidemic in America continues to evolve.

  长期以来，马来西亚和泰国等东南亚国家的人们一直咀嚼、吸食或将 Mitragynine speciosia 树（又称 Kratom）的叶子泡成茶。就在去年，Kratom 作为一种 "合法阿片类药物 "在美国大受欢迎，目前正等待将其列为滥用药物。在 Kratom 中发现的主要生物碱是一种 μ 阿片受体激动剂，即 mitragynine，其结构包含一个很有前景的免疫药理学用途支架。虽然 Kratom 被认为是一种安全的阿片类药物替代品，但我们在此报告了其两种主要精神活性生物碱（mitragynine 和 7-hydroxymitragynine）的半数致死剂量（LD50），其在小鼠体内静脉注射的半数致死剂量与海洛因相当。鉴于 Kratom 最近才在美国出现，目前还没有可供执法人员或卫生专业人员使用的诊断测试，因此我们试图设计这样一种检测方法。我们以桔梗碱为起点设计了一种单体，该单体带有一个从生物碱 C9 位置延伸出来的醚连接体。细菌鞭毛蛋白（FliC）被选为小鼠主动免疫的载体蛋白，从而产生了 32 种潜在的单克隆抗体（mAbs）用于检测开发。研究人员发现了亲和力在微摩尔至纳摩尔范围内的抗亚硝胺 mAbs，并考察了它们在对人体体液样本进行便捷的横向流动检测试验中的作用。对抗体与米曲宁、7-羟基米曲宁的结合以及在侧流检测中的性能进行了筛选。对两种单克隆抗体进行了亚克隆和进一步纯化，它们与米曲宁的亲和力分别为 93 和 362 nM。对试纸检测进行了优化，缓冲液和尿液中的米曲宁检测截止值为 0.5 μg/mL（反映了尿液中药物的预计临床相关水平），随着美国阿片类药物流行病的不断发展，这将有利于执法机构和医疗专业人员的工作。
• Kratom Alkaloids as Probes for Opioid Receptor Function: Pharmacological Characterization of Minor Indole and Oxindole Alkaloids from Kratom
  作者：Soumen Chakraborty、Rajendra Uprety、Amal E. Daibani、Valerie L. Rouzic、Amanda Hunkele、Kevin Appourchaux、Shainnel O. Eans、Nitin Nuthikattu、Rahul Jilakara、Lisa Thammavong、Gavril W. Pasternak、Ying-Xian Pan、Jay P. McLaughlin、Tao Che、Susruta Majumdar

  DOI：10.1021/acschemneuro.1c00149

  日期：2021.7.21

  Dry leaves of kratom (mitragyna speciosa) are anecdotally consumed as pain relievers and antidotes against opioid withdrawal and alcohol use disorders. There are at least 54 alkaloids in kratom; however, investigations to date have focused around mitragynine, 7-hydroxy mitragynine (7OH), and mitragynine pseudoindoxyl (MP). Herein, we probe a few minor indole and oxindole based alkaloids, reporting

  据传，卡痛叶（mitragyna spiosa）的干叶被用作止痛药以及针对阿片类药物戒断和酒精使用障碍的解毒剂。卡痛叶中至少含有 54 种生物碱；然而，迄今为止的研究主要集中在帽柱木碱、7-羟基帽柱木碱 (7OH) 和帽柱木碱假吲哚酚 (MP) 上。在此，我们探测了一些次要吲哚和羟吲哚基生物碱，报告了 corynantheidine、corynoxine、corynoxine B、mitraciliatin 和 isopaynantheine 在小鼠和人类阿片受体上的受体亲和力、G 蛋白活性和 βarrestin-2 信号传导。我们将 Corynantheidine 鉴定为 mu 阿片受体 (MOR) 部分激动剂，而其羟吲哚衍生物 Corynoxine 是 MOR 完全激动剂。同样，另一种生物碱 mitraciliatine 被发现是一种 MOR 部分激动剂，而 isopaynantheine
• Oxidative Metabolism as a Modulator of Kratom’s Biological Actions
  作者：Soumen Chakraborty、Rajendra Uprety、Samuel T. Slocum、Takeshi Irie、Valerie Le Rouzic、Xiaohai Li、Lisa L. Wilson、Brittany Scouller、Amy F. Alder、Andrew C. Kruegel、Michael Ansonoff、Andras Varadi、Shainnel O. Eans、Amanda Hunkele、Abdullah Allaoa、Sanjay Kalra、Jin Xu、Ying Xian Pan、John Pintar、Bronwyn M. Kivell、Gavril W. Pasternak、Michael D. Cameron、Jay P. McLaughlin、Dalibor Sames、Susruta Majumdar

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01111

  日期：2021.11.25

  chemical synthesis, and pharmacology, we provide a detailed in vitro and in vivo pharmacological characterization of the alkaloids in kratom. We report that metabolism of kratom’s major alkaloid, mitragynine, in mice leads to formation of (a) a potent mu opioid receptor agonist antinociceptive agent, 7-hydroxymitragynine, through a CYP3A-mediated pathway, which exhibits reinforcing properties, inhibition

  Mitragyna speciosa (kratom)的叶子是一种原产于东南亚的植物，越来越多地用作止痛药和减轻阿片类药物戒断症状。使用天然产物化学、化学合成和药理学的工具，我们提供了详细的体外和体内kratom 中生物碱的药理学特性。我们报告说，kratom 的主要生物碱帽柱木碱在小鼠体内的代谢导致形成 (a) 一种有效的 μ 阿片受体激动剂镇痛剂 7-羟基帽柱木碱，通过 CYP3A 介导的途径，它表现出增强特性，抑制胃肠道 (GI) ) 运输和减少过度运动，(b) 多功能 μ 激动剂/δ-κ 拮抗剂，帽柱木碱假吲哚，通过 CYP3A 介导的骨骼重排，显示减少过度运动，抑制 GI 运输和强化特性，和 (c) 潜在毒性代谢物, 3-脱氢帽柱木碱，通过非 CYP 氧化途径。体内。