N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺 | 936091-26-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺
• 中文别名: TG101348 HCl
• 英文名称: N-tert-butyl-3-{5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-benzenesulfonamide
• 英文别名: fedratinib；TG101348；SAR302503；N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide
• CAS: 936091-26-8
• 化学式: C₂₇H₃₆N₆O₃S
• 分子量: 524.687
• InChiKey: JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  180-182°C
• 沸点：
  713.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.247
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

非达替尼通过CYP3A4、CYP2C19和含黄素的单加氧酶3进行代谢。[L8090]此外，关于非达替尼代谢的数据并不容易获得。

Fedratinib is metabolized by CYP3A4, CYP2C19, and flavin-containing monooxygenase 3.[L8090] Beyond that, data regarding the metabolism of fedratinib is not readily available.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于fedratinib过量的数据并不容易获得。[L8090] 接受680mg/日剂量的患者出现了更多的不良反应，包括贫血、血小板减少、胃肠道毒性、肝脏毒性以及淀粉酶和脂肪酶升高，并且这些不良反应的严重程度更高。[A183185] 这些不良反应通过对症治疗以及减少剂量或暂时停止使用fedratinib来进行处理。[A183185,L8090]

Data regarding fedratinib in overdose is not readily available.[L8090] Patients given 680mg/day experienced a greater incidence and severity of adverse effects including anemia, thrombocytopenia, gastrointestinal toxicity, hepatic toxicity, and elevated amylase and lipase.[A183185] These effects were treated symptomatically as well as by reducing the dose or temporarily stopping fedratinib.[A183185,L8090]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

非达替尼在血浆中≥92%与蛋白结合。[L8090]

Fedratinib is ≥92% protein bound in plasma.[L8090]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

400毫克口服剂量可达到1804纳克/毫升的最大血药浓度和26870纳克/小时/毫升的曲线下面积。Fedratinib的达峰时间为1.75-3小时。高脂肪早餐不会显著影响Fedratinib的吸收。

A 400mg oral dose results in a C_max of 1804ng/mL and an AUC of 26,870ng/*hr/mL.[L8090] Fedratinib has a T_max of 1.75-3 hours.[A183182,L8090] A high fat breakfast does not significantly affect the absorption of fedratinib.[A183179]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服的fedratinib有77%通过粪便排出，其中23%为未改变的药物原型。[L8090] 5%通过尿液排出，其中3%为未改变的药物原型。[L8090]

An oral dose of fedratinib is 77% eliminated in the feces with 23% as unchanged drug.[L8090] 5% is eliminated in the urine, with 3% as unchanged drug.[L8090]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积为1770升。[L8090]

The apparent volume of distribution is 1770L.[L8090]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

联邦尼布的清除率为13升/小时。[L8090]

The clearance of fedratinib is 13L/h.[L8090]

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29350090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

TG101348 (SAR302503) 是一种选择性JAK2抑制剂，IC50为3 nM。它对JAK2的选择性比对JAK1和JAK3高出35倍和334倍。其Phase 2试验已经完成。

体外研究

TG-101348显著抑制JAK2 V617F、Flt3和Ret，IC50分别为3 nM、15 nM 和48 nM。它对密切相关的JAK3的IC50高达其300倍以上，而对JAK1和TYK2家族的抑制效果不明显。

TG101348可抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系及表达人JAK2V617F（的Ba/F3 JAK2V617F）鼠前B细胞系的增殖，IC50分别为305 nM 和270 nM。它也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平，IC50约为420 nM。

TG101348降低STAT5磷酸化的浓度与抑制细胞增殖所需的浓度一致，并以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。在高浓度（10 μM）下，TG101348对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。

此外，TG101348降低GATA-1的表达，这与erythroid-skewing JAK2V617F祖细胞分化有关，并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。它还抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G) 细胞，IC50分别为740 nM和407 nM。

体内研究

TG101348具有治疗JAK2 V617F相关的骨髓增生性疾病的潜力。在动物中，它可减少血细胞比容和白细胞计数，并以剂量依赖性方式消除髓外造血，在某些情况下表现为衰减性骨髓纤维化。其替代终点包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担、抑制内源性红细胞集落形成以及体内JAK-STAT信号转导。

TG101348（120 mg/kg）口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺 在 盐酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 fedratinib dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  NOVEL FORMS OF FEDRATINIB DIHYDROCHLORIDE

  摘要：

  本公开涉及新型非达替尼二盐酸盐（diHCl）的形式以及制备这些不同形式的方法。本公开还涉及包含新型非达替尼二盐酸盐形式的药物组合物以及使用这些形式治疗疾病的方法。

  公开号：

  US20210122718A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基苯磺酰氟 在 盐酸 、 1,1,3,3-四甲基二硅氧烷 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 为溶剂， 反应 72.5h， 生成 N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  磺酰氟和氟代硫酸盐的广谱催化酰胺化**

  摘要：

  已经开发了一种广谱催化方法，用于合成磺酰胺和氨基磺酸盐。通过催化量的1-羟基苯并三唑（HOBt）和硅添加剂的结合活化，磺酰氟和氟代硫酸盐的酰胺化反应顺利进行，通常获得优异的收率（87–99％）。值得注意的是，该协议对于空间受阻的底物特别有效。催化剂的负载量通常很低，而金刚烷衍生物的十克级合成仅需要0.02 mol％的催化剂。此外，通过关键中间体磺酰氟13合成市售药物Fedratinib，已证明了该方法在药物化学中的潜力。。由于大量的胺是可商购的，因此该途径提供了进入Fedratinib类似物进行生物学筛选的简便途径。

  DOI：

  10.1002/anie.202013976

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。
• COMPOUNDS TARGETING PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES THEREOF
  申请人：BioTheryX, Inc.

  公开号：US20180170948A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The present invention provides compounds that modulate protein function, to restore protein homeostasis, including cytokine, CK1α, GSPT1, aiolos, and/or ikaros activity, and cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions, including in combination with other cytokine and inflammatory mediators, are provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of diseases, disorders, or conditions associated with a protein, such as diseases, disorders, and conditions associated with cytokines, including inflammation, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, uveitis, inflammatory lung diseases, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, and cancer, are provided.

  本发明提供了调节蛋白功能的化合物，以恢复蛋白稳态，包括细胞因子、CK1α、GSPT1、艾奥洛斯和/或伊卡洛斯活性和细胞间粘附。该发明提供了一种调节蛋白介导的疾病的方法，如细胞因子介导的疾病、障碍、状况或反应。提供了包括与其他细胞因子和炎症介质结合的组合物。提供了治疗、改善或预防与蛋白相关的疾病、障碍或状况的方法，包括与细胞因子相关的疾病、障碍和状况，包括炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症。
• [EN] ETHER COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'ÉTHER ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2019040274A1

  公开（公告）日：2019-02-28

  The present invention provides compounds that modulate protein function, to restore protein homeostasis and/or cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions of these compounds are also provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of protein-mediated diseases, disorders, and conditions are also provided.

  本发明提供了调节蛋白功能的化合物，以恢复蛋白稳态和/或细胞间粘附。该发明提供了调节蛋白介导疾病的方法，如细胞因子介导的疾病、紊乱、状况或反应。还提供了这些化合物的组合物。还提供了治疗、改善或预防蛋白介导的疾病、紊乱和状况的方法。
• [EN] OXOINDOLINE DERIVATIVES AS PROTEIN FUNCTION MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXOINDOLINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE LA FONCTION PROTÉIQUE
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2017201069A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention provides chimeric compounds of formula (II) that modulate protein function, to restore protein homeostasis, including cytokine, aiolos, and/or ikaros activity, TNF-alpha activity, CKl-alpha activity and cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions, including in combination with other cytokine and inflammatory mediators, are provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of protein-mediated diseases, disorders, and conditions, such as cytokine-mediated diseases, disorders, and conditions, including inflammation, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, uveitis, inflammatory lung diseases, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, organ transplant rejection, and cancer, are provided.

  本发明提供了公式（II）的嵌合化合物，用于调节蛋白功能，恢复蛋白稳态，包括细胞因子、aiolos和/或ikaros活性，TNF-alpha活性，CKl-alpha活性和细胞间黏附。该发明提供了调节蛋白介导疾病的方法，如细胞因子介导的疾病、紊乱、状况或反应。提供了与其他细胞因子和炎症介质结合的组合物。提供了治疗、改善或预防蛋白介导疾病、紊乱和状况的方法，如细胞因子介导的疾病、紊乱和状况，包括炎症、纤维肌痛综合征、类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、银屑病性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺部疾病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、器官移植排斥反应和癌症。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cole Roderic O.

  公开号：US20140357557A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Methods and compositions relating to CDP-JAK inhibitor conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-JAK抑制剂共轭物相关的方法和组合物。