3-chloro-5-ethyl-6-hydroxy-2-methoxybenzoic acid | 101536-78-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-chloro-5-ethyl-6-hydroxy-2-methoxybenzoic acid
• 英文别名: 5-chloro-3-ethyl-6-methoxysalicylic acid；5-chloro-3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid
• CAS: 101536-78-1
• 化学式: C₁₀H₁₁ClO₄
• 分子量: 230.648
• InChiKey: QWZTVBQFBKECDB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  106-107 °C(Solv: hexane (110-54-3))
• 沸点：
  366.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.363±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-chloro-5-ethyl-6-hydroxy-2-methoxybenzoic acid 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 5-氯-3-乙基-6-甲氧基水杨酰氯
  参考文献：
  名称：

  一系列基于艾噻必利的多巴胺 D2/D3 受体双位配体的结构活性关系

  摘要：

  多巴胺 D 3受体 (D 3 R) 与艾可必利复合物的晶体结构启发了双位配体的设计，该设计探索了 (1) 艾可必利吡咯烷环的N-烷基化，(2) 吡咯烷氮位置的移动， (3)吡咯烷环系统的扩展，和(4)在4-位引入O-烷基化。结构活性关系 (SAR) 显示，移动N - 或扩展吡咯烷环不利于 D 2 R/D 3 R 结合亲和力。小吡咯烷N-烷基的耐受性较差，但添加接头和二级药效基团 (SP) 可以改善亲和力。此外，与类似的N-烷基化化合物相比， O-烷基化类似物显示出更高的结合亲和力，例如O-烷基化33 （D 3 R，0.436 nM和D 2 R，1.77 nM）与N-烷基化11 （D 3 R， 6.97 nM 和 D 2 R，25.3 nM）。所有先导分子都是功能性D 2 R/D 3 R 拮抗剂。分子模型证实，4 位修饰对于未来需要长接头和/或空间庞大基团的 D 2 R/D 3 R 生物共轭工具具有良好的耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01353
• 作为产物：
  描述：

  2,6-dimethoxy-3-ethylbenzoic acid 在 磺酰氯 、 氢溴酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 3-chloro-5-ethyl-6-hydroxy-2-methoxybenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  De Paulis; Hall; Ogren, European Journal of Medicinal Chemistry, 1985, vol. 20, # 3, p. 273 - 276

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Potential antipsychotic agents. 9. Synthesis and stereoselective dopamine D-2 receptor blockade of a potent class of substituted (R)-N-[(1-benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamides. Relations to other side chain congeners
  作者：Thomas Hoegberg、Peter Stroem、Tomas De Paulis、Birgitta Stensland、Ingeborg Csoeregh、Kerstin Lundin、Haakan Hall、Sven Ove Oegren

  DOI：10.1021/jm00107a012

  日期：1991.3

  of substituted benzamides with three types of side chains, i.e. (R)-(1-benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl, (S)-(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl and 1-benzyl-4-piperidinyl, was compared. The 3-bromo-5,6-dimethoxysalicylamide substitution pattern was found to be the most general since it gave very potent compounds in all series. The substituted (R)-N-[(1-(4-fluoro-benzyl)-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamides (26)

  已经制备了许多取代的N-[（1-苄基-2-吡咯烷基）甲基]苯甲酰胺和-水杨酰胺，并作为多巴胺D-2受体拮抗剂在体外和体内进行了研究。与相应的N-乙基或N-烯丙基衍生物相反，发现亲和力仅限于R对映异构体。化合物（15）之一的X射线结构证实了R立体化学。发现该化合物（15）具有固态构象，其中4-氟苄基被折叠在水杨酰胺部分上。具有2,3-二甲氧基取代模式的苯甲酰胺（24和26）或具有5,6-二甲氧基基团的水杨酰胺（21和22）特别有效，因为它们抑制[3H]哌隆与大鼠纹状体多巴胺D-2的结合。受体在体外的IC50值约为1 nM。新化合物 阻断阿扑吗啡诱发的刻板印象的能力与对[3H] spiperone结合位点的亲和力有关。与阻止阿扑吗啡诱导的反应相比，更高的剂量水平对于引起僵直症是必需的。芳族取代基对具有三种侧链的取代苯甲酰胺的效能的影响，即（R）-（1-苄基-2-吡咯烷基）甲基，（S）-（1-乙
• Novel Dual-Target μ-Opioid Receptor and Dopamine D₃ Receptor Ligands as Potential Nonaddictive Pharmacotherapeutics for Pain Management
  作者：Alessandro Bonifazi、Francisco O. Battiti、Julie Sanchez、Saheem A. Zaidi、Eric Bow、Mariia Makarova、Jianjing Cao、Anver Basha Shaik、Agnieszka Sulima、Kenner C. Rice、Vsevolod Katritch、Meritxell Canals、J. Robert Lane、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00611

  日期：2021.6.10

  safer pain-management therapies with decreased abuse liability inspired a novel drug design that retains μ-opioid receptor (MOR)-mediated analgesia, while minimizing addictive liability. We recently demonstrated that targeting the dopamine D3 receptor (D3R) with highly selective antagonists/partial agonists can reduce opioid self-administration and reinstatement to drug seeking in rodent models without

  对更安全的疼痛管理疗法和减少滥用倾向的需求激发了一种新的药物设计，该药物设计保留了 μ-阿片受体 (MOR) 介导的镇痛作用，同时最大限度地减少了成瘾倾向。我们最近证明，用高选择性拮抗剂/部分激动剂靶向多巴胺 D 3受体 (D 3 R) 可以减少阿片类药物的自我给药和在啮齿动物模型中恢复药物寻求，而不会降低镇痛作用。将 D 3 R 确定为治疗阿片类药物使用障碍的靶点促使产生一类呈现双位或二价结构的配体的想法，允许 MOR 和 D 3的双靶点结合R. 使用计算辅助药物设计和体外结合试验的结构-活性关系研究导致基于不同的结构模板和支架，具有中等（亚微摩尔) 到高（低纳摩尔/亚纳摩尔）结合亲和力。基于生物发光共振能量转移的功能研究揭示了 MOR 激动剂-D 3 R 拮抗剂/部分激动剂的功效，这表明具有维持镇痛作用并降低阿片类药物滥用倾向的潜力。
• New Fluorine-Substituted Analogue of Eticlopride with High Affinity toward Dopamine D2 Receptors.
  作者：Kiyoko WATANABE、Toshimitsu FUKUMURA、Shigeaki SASAKI、Minoru MAEDA、Shuzo TAKEHARA

  DOI：10.1248/cpb.39.3211

  日期：——

  Aiming at the development of positron-emitting ligands with specific and high affinity toward dopamine D2 receptors in the central nervous system, we synthesized a new fluorinated eticlopride derivative. A fluorine atom was introduced at the C-4 position of the pyrrolidine ring of eticlopride, a dopamine D2 antagonist of the benzamide series. The in vitro binding affinity of this ligand toward the D2 receptor was found to be as potent as eticlopride, suggesting that the corresponding 18F-labelled compound may be useful as an in vivo radioligand for postron emission tomography.

  为了开发对中枢神经系统多巴胺 D2 受体具有特异性和高亲和力的正电子发射配体，我们合成了一种新的氟化依替氯必利衍生物。依替氯必利是一种苯甲酰胺系列的多巴胺 D2 拮抗剂，我们在其吡咯烷环的 C-4 位置引入了一个氟原子。研究发现，这种配体与 D2 受体的体外结合亲和力与依替氯必利一样强，这表明相应的 18F 标记化合物可用作体内放射性配体，用于体外发射断层扫描。
• Positron-Emitting N-(18F)Fluoroalkyl and (18F)Fluoropyrrolidinyl Analogues of Eticlopride as Potential in Vivo Radioligands for Dopamine D2 Receptors.
  作者：Minoru MAEDA、Shigeki SASAKI、Toshimitsu FUKUMURA、Etsuko FUKUZAWA、Kiyoko WATANABE、Masaharu KOJIMA、Takashi TAHARA、Kouji MASUDA、Yuichi ICHIYA

  DOI：10.1248/cpb.40.1793

  日期：——

  N-Fluoroalkyl and 4-fluoropyrrolidinyl eticlopride analogues with high affinity toward central nervous system dopamine D2 receptors in vitro were labelled with positron emitting fluorine-18 (t1/2=110 min), and their in vivo biodistribution was investigated in rats. N-[18F]Fluoro-ethyl and -propyl eticlopride derivatives showed poor in vivo selectivity in the rat brain. On the other hand, 4-[18F]fluoropyrrolidinyl eticlopride exhibited almost constant and relatively high striatal concentration. The striata/cerebellar radioactivity ratio, which corresponds to the ratio of a brain D2 receptor-rich to poor region, gradually increased to 5.2-6.4, 90 min after the injection. The striatal accumulation was selectively inhibited by pre-injection of haloperidol, a dopamine D2 antagonist, without affecting accumulation in other tissues. Thus, the selective striatal accumulation of 4-[18F]fluoropyrrolidinyl eticlopride in striatal tissue appears to be due to the specific binding to dopamine D2 receoptors.

  体外对中枢神经系统多巴胺 D2 受体具有高亲和力的 N-氟烷基和 4-氟吡咯烷基艾氯必利类似物用正电子发射氟 18 (t1/2=110 min) 标记，并在大鼠体内研究了它们的生物分布。 N-[18F]氟乙基和氟丙基艾氯必利衍生物在大鼠脑中表现出较差的体内选择性。另一方面，4-[18F]氟吡咯烷基艾氯必利表现出几乎恒定且相对较高的纹状体浓度。注射90分钟后，纹状体/小脑放射性比值（对应于大脑D2受体丰富区与贫乏区的比率）逐渐增加至5.2-6.4。预先注射多巴胺 D2 拮抗剂氟哌啶醇可选择性抑制纹状体的积累，而不影响其他组织的积累。因此，纹状体组织中4-[18F]氟吡咯烷基艾氯必利的选择性纹状体积累似乎是由于与多巴胺D2受体的特异性结合。
• Synthesis and in vitro affinity for dopamine D-2 receptor of N-fluorine-substituted analogs of eticlopride.
  作者：Toshimitsu FUKUMURA、Hideki DOHMOTO、Minoru MAEDA、Etsuko FUKUZAWA、Masaharu KOJIMA

  DOI：10.1248/cpb.38.1740

  日期：——

  With the aim of developing fluorinated benzamides that may be useful as radioligands for positron emission tomography, fluorine analogs of eticlopride, in which the N-ethyl group was replaced by 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl and p-fluorobenzyl groups, were synthesized. These derivatives were tested for their ability to displace [3H]spiperone from its specific dopamine D-2 receptor. Their potencies were decreased when compared with eticlopride, but the two fluoroalkylated analogs were in the same order of magnitude as that of haloperidol.

  为了开发可用作正电子发射断层扫描放射配体的含氟苯甲酰胺，我们合成了依替氯必利的含氟类似物，其中的 N-乙基被 2-氟乙基、3-氟丙基和对氟苄基取代。测试了这些衍生物将[3H]spiperone 从其特定的多巴胺 D-2 受体中置换出来的能力。与依替氯必利相比，它们的药效有所降低，但这两种氟烷基化类似物与氟哌啶醇的药效处于同一数量级。