[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸-(3S)-3-吗啉甲酯 | 714971-09-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: [4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸-(3S)-3-吗啉甲酯
• 中文别名: [4-[[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]氨基甲酸(S)-吗啉-3-基甲酯；化合物BMS599626；[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸-(3S)-3-吗啉甲酯
• 英文名称: [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamic acid (3S)-3-morpholinylmethyl ester
• 英文别名: [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-yl]carbamic acid (3S)-3-morpholinylmethyl ester；(3S)-3-morpholinylmethyl ester；BMS-599626；AC480；[4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-carbamic acid (3S)-3-morpholinylmethyl ester；(S)-morpholin-3-ylmethyl-4-(1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-6-ylcarbamate；(S)-Morpholin-3-ylmethyl (4-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbamate；[(3S)-morpholin-3-yl]methyl N-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate
• CAS: 714971-09-2
• 化学式: C₂₇H₂₇FN₈O₃
• 分子量: 530.562
• InChiKey: LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  ≥28.35 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

生物活性

AC480 (BMS-599626) 是一种选择性、高效的 HER1 和 HER2 抑制剂，IC50 分别为 20 nM 和 30 nM。相对于 HER4 的抑制效果要强约 8 倍，而对 VEGFR2、c-Kit、Lck 及 MET 等的抑制作用则强达 100 倍以上。Phase 1。

体外研究

BMS-599626 选择性地抑制重组 HER1 和 HER2 激酶的酶活性，IC50 分别为 20 nM 和 30 nM。此外，虽然它也抑制与之相关的受体 HER4 的活性，但 IC50 达到 190 nM，效果较弱。BMS-599626 被定义为 HER1 的 ATP 竞争性抑制剂和 HER2 的非竞争性抑制剂，Ki 分别为 2 nM 和 5 nM。研究表明，该化合物能够抑制表达高水平 HER1 和/或 HER2 的肿瘤细胞增殖，包括 Sal2、BT474、N87、KPL-4、HCC202、HCC1954、HCC1419、AU565、ZR-75-30、MDA-MB-175、GEO 和 PC9 细胞，IC50 值分别为 0.24 μM、0.31 μM、0.45 μM、0.38 μM、0.94 μM、0.34 μM、0.75 μM、0.63 μM、0.51 μM、0.84 μM 和 0.90 μM。此外，BMS-599626 对不表达 HER1 或 HER2 的卵巢肿瘤细胞系 A2780 和 MRC5 成纤维细胞的增殖影响不大。最新研究显示，该化合物通过促进周期再分配和抑制 DNA 修复作用，显著增强了表达 EGFR 和 Her2 的 HN-5 细胞的放射敏感性。

体内研究

在体内试验中，BMS-599626 以 60 mg/kg 到 240 mg/kg 的剂量范围口服给药，能够抑制 Sal2 肿瘤的生长，并表现出剂量依赖性的抗癌活性。该化合物对人乳腺癌 KPL-4 移植瘤具有明显的抗癌作用，其最大耐受剂量为 180 mg/kg。BMS-599626 还能有效作用于其他 HER 扩增的移植瘤模型和过度表达 HER1 的肿瘤模型。

总结

总体而言，BMS-599626 是一种对 HER1 和 HER2 具有选择性和高效性的抑制剂，在体内外实验中均表现出显著的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸-(3S)-3-吗啉甲酯 在 磷酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 生成 (S)-morpholin-3-ylmethyl-4-(1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-6-ylcarbamate phosphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF AN INDAZOLYLPYRROLOTRIAZINE
  [FR] SELS D'INDAZOLYLPYRROLOTRIAZINE

  摘要：

  公开号：

  WO2011112689A9
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-1-(3-氟苄基)吲唑 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 叠氮磷酸二苯酯 、 水 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 [4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸-(3S)-3-吗啉甲酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHETIC PROCESS
  [FR] PROCEDE DE SYNTHESE

  摘要：

  公开号：

  WO2005058245A3

文献信息

• Inhibitors of EGFR and/or HER2 and methods of use
  申请人：DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.

  公开号：US11186574B2

  公开（公告）日：2021-11-30

  The application relates to a compound having Formula X: which modulates the activity of HER2 and/or a mutant thereof, and/or EGFR and/or a mutant thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method of treating or preventing a disease in which HER2 and/or a mutant thereof, and/or EGFR and/or a mutant thereof, plays a role.

  本申请涉及一种具有式 X 的化合物：该化合物可调节 HER2 和/或其突变体和/或表皮生长因子受体和/或其突变体的活性；一种包含该化合物的药物组合物；以及一种治疗或预防 HER2 和/或其突变体和/或表皮生长因子受体和/或其突变体在其中起作用的疾病的方法。
• COMPOUNDS FOR USE IN REGULATING FOLLICLE MATURATION
  申请人：Aarhus Universitet

  公开号：EP3630106A1

  公开（公告）日：2020-04-08
• RADIOSENSITIZATION OF TUMORS WITH INDAZOLPYRROLOTRIAZINES FOR RADIOTHERAPY
  申请人：Ang Kie-Kian

  公开号：US20110086850A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  Provided herein is a method of radiosensitizing a tumor in a subject, which comprises administering to the subject a radiosensitizing amount of an indazolpyrrolotriazine of Formula I. Also provided herein is a method of treating a tumor in a subject, which comprises the steps of administering to the subject a radiosensitizing amount of an indazolpyrrolotriazine of Formula I, and a therapeutically effective fraction of radiation.
• INHIBITORS OF EGFR AND/OR HER2 AND METHODS OF USE
  申请人：HATCHER John M.

  公开号：US20200199121A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  The application relates to a compound having Formula X: which modulates the activity of HER2 and/or a mutant thereof, and/or EGFR and/or a mutant thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method of treating or preventing a disease in which HER2 and/or a mutant thereof, and/or EGFR and/or a mutant thereof, plays a role.
• CYANO QUINOLINE AMIDE COMPOUNDS AS HER2 INHIBITORS AND METHODS OF USE
  申请人：DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.

  公开号：US20210355119A1

  公开（公告）日：2021-11-18

  The application relates to a compound having Formula I which modulates the activity of HER2 and/or a mutant thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method of treating or preventing a disease in which HER2 and/or a mutant thereof plays a role.