[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氨基甲酸(3S)-3-吗啉基甲基酯盐酸盐 | 873837-23-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: [4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氨基甲酸(3S)-3-吗啉基甲基酯盐酸盐
• 中文别名: BMS-599626;[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]氨基甲酸(3S)-3-吗啉基甲基酯盐酸盐；HER1和HER2高效抑制剂(BMS-599626HYDROCHLORIDE)
• 英文名称: BMS-599626
• 英文别名: [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-yl]carbamic acid (3S)-3-morpholinylmethyl ester hydrochloride；BMS-599626 Hydrochloride；[(3S)-morpholin-3-yl]methyl N-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate;hydrochloride
• CAS: 873837-23-1
• 化学式: C₂₇H₂₇FN₈O₃*ClH
• 分子量: 567.023
• InChiKey: COUSSRGSHIJMMN-FTBISJDPSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥29.05 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.28
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

简介

BMS-599626 氢氯化物（AC480 氢氯化物）是一种选择性的口服生物利用度 HER1 和 HER2 抑制剂，其 IC50 分别为 20 nM 和 30 nM。

生物活性

BMS-599626 氢氯化物对 HER4 的 IC50 值为 190 nM，并且对 VEGFR2、c-Kit、Lck、MEK 的抑制强度降低了 100 倍。此药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，有可能增加肿瘤对放疗的反应。

体外研究

BMS-599626 氢氯化物能有效抑制依赖 HER1/HER2 信号通路的肿瘤细胞的增殖。在 Sal2 细胞中（表达 CD8HER2 融合蛋白），使用 0.03 至 8 μM 的 BMS-599626 氢氯化物处理 1 小时，可观察到受体自磷酸化及 MAPK 磷酸化的抑制作用，其 IC50 分别为 0.3 和 0.22 μM。BMS-599626 氢氯化物能够阻断依赖 HER1 和 HER2 的肿瘤细胞系的增殖，IC50 值范围在 0.24 至 1 μM。

在 GEO 细胞中，EGF 处理可刺激 HER1 磷酸化，而 BMS-599626 氢氯化物能将其 IC50 抑制至 0.75 μM。该药物几乎完全抑制了 EGF 依赖的 MAPK (0.8 μM)，但仅部分抑制 AKT 信号传导。这可能反映了多种上游信号激活 AKT 的作用。

对 N87 细胞的研究显示，BMS-599626 氢氯化物能抑制表达量极高的 HER2（0.38 μM）以及 MAPK 和 AKT 磷酸化（均为 0.35 μM）。在分子水平上，在 HN-5 细胞中，该药物抑制了 pEGFR、pHER2、cyclins D 和 E、pRb、pAkt、pMAPK、pCDK1 和 2、CDK 6 及 Ku70 蛋白的表达。BMS-599626 氢氯化物还导致细胞周期 G1 相的积累，抑制细胞生长，并增强放射敏感性，延长 γ-HAX 焦点的存在时间长达 24 小时。

体内研究

在 14 天内每日口服给药 60 至 240 mg/kg 的 BMS-599626 氢氯化物可剂量依赖性地抑制 Sal2 肿瘤的生长。BMS-599626 氢氯化物还能在每天一次、连续 14 天给药的情况下，阻断 GEO 异种移植肿瘤模型的增长。此外，在其他 HER2 放大异种移植模型中（包括 BT474 乳腺癌和 N87 胃癌），BMS-599626 氢氯化物具有类似的抗肿瘤活性，同样对其他过表达 HER1 的非小细胞肺癌肿瘤 (A549 和 L2987) 有效。在 HN5 肿瘤的体内研究中，给药前和期间给予 BMS-599626 氢氯化物可以改善放疗反应。

实验条件

动物模型：无胸腺裸鼠（nu/nu 小鼠），Sal2 肿瘤模型
剂量：60、120、240 mg/kg
给药途径：口服；连续 14 天
结果：剂量依赖性地抑制 Sal2 肿瘤的生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 3-((4-(1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-ylcarbamoyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate 在 盐酸 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.25h， 以74%的产率得到[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氨基甲酸(3S)-3-吗啉基甲基酯盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Discovery and Preclinical Evaluation of [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamic Acid, (3S)-3-Morpholinylmethyl Ester (BMS-599626), a Selective and Orally Efficacious Inhibitor of Human Epidermal Growth Factor Receptor 1 and 2 Kinases

  摘要：

  Structure-activity relationships in a series of 4-[1H-indazol-5-ylamino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbamates identified dual human epidermal growth factor receptor (HER)1/HER2 kinase inhibitors with excellent biochemical potency and kinase selectivity. On the basis of its favorable pharmacokinetic profile and robust in vivo activity in HER1 and HER2 driven tumor models, 13 (BMS-599626) was selected as a clinical candidate for treatment of solid tumors.

  DOI：

  10.1021/jm9010065

文献信息

• Discovery and Preclinical Evaluation of [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1<i>H</i>-indazol-5-ylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-<i>f</i>][1,2,4]triazin-6-yl]carbamic Acid, (3<i>S</i>)-3-Morpholinylmethyl Ester (BMS-599626), a Selective and Orally Efficacious Inhibitor of Human Epidermal Growth Factor Receptor 1 and 2 Kinases
  作者：Ashvinikumar V. Gavai、Brian E. Fink、David J. Fairfax、Gregory S. Martin、Lana M. Rossiter、Christian L. Holst、Soong-Hoon Kim、Kenneth J. Leavitt、Harold Mastalerz、Wen-Ching Han、Derek Norris、Bindu Goyal、Shankar Swaminathan、Bharat Patel、Arvind Mathur、Dolatrai M. Vyas、John S. Tokarski、Chiang Yu、Simone Oppenheimer、Hongjian Zhang、Punit Marathe、Joseph Fargnoli、Francis Y. Lee、Tai W. Wong、Gregory D. Vite

  DOI：10.1021/jm9010065

  日期：2009.11.12

  Structure-activity relationships in a series of 4-[1H-indazol-5-ylamino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbamates identified dual human epidermal growth factor receptor (HER)1/HER2 kinase inhibitors with excellent biochemical potency and kinase selectivity. On the basis of its favorable pharmacokinetic profile and robust in vivo activity in HER1 and HER2 driven tumor models, 13 (BMS-599626) was selected as a clinical candidate for treatment of solid tumors.