(2E)-N-[[4-[[(3-氯-4-[[3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺 | 848133-17-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: (2E)-N-[[4-[[(3-氯-4-[[3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺
• 英文名称: (E)-N-(4-((3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)amino)-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• 英文别名: HKI-357；(E)-N-(4-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]anilino}-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide；(E)-N-{4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide；(E)-N-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• CAS: 848133-17-5
• 化学式: C₃₁H₂₉ClFN₅O₃
• 分子量: 574.054
• InChiKey: NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N

物化性质

• 沸点：
  747.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在 DMSO 中溶解度为 100 mM，在乙醇中溶解度为 25 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  99.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

HKI-357 是一种不可逆的双重抑制剂，针对 EGFR 和 ERBB2 的 IC50 分别为 34 nM 和 33 nM。它能够抑制 EGFR 自磷酸化（检测位点为 Y1068）以及 AKT 和 MAPK 磷酸化。

靶点	IC50 (nM)
EGFR	34
ErbB2	33

体外研究

HKI-357 在浓度为 0.01-10 μM 的范围内对 NCI-H1975 细胞中配体诱导的 EGFR 自磷酸化及下游信号通路（包括 AKT 和 MAPK 磷酸化）具有抑制作用。同样，HKI-357 在携带 delE746-A750 位点 EGFR 突变的 NCI-H1650 细胞中也有效抑制了 EGFR 自磷酸化（测量位点为 Y1068）以及 AKT 和 MAPK 的磷酸化。

Western Blot 分析

• 细胞系： NCI-H1975 肺泡上皮细胞系
• 浓度： 0.01, 0.01, 0.1, 1 and 10 μM
• 孵育时间： -
• 结果： 抑制了配体诱导的 EGFR 自磷酸化及其下游信号通路中 AKT 和 MAPK 的磷酸化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  顺丁烯二酸 、 (2E)-N-[[4-[[(3-氯-4-[[3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺 以 丙醇 、 水 为溶剂， 以81%的产率得到(E)-N-{4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide dimaleate
  参考文献：
  名称：

  Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof

  摘要：

  本发明涉及制备取代的3-氰基喹啉的方法，包括根据以下公式所示的化合物：这些方法适用于大规模生产，避免了色谱分离的使用，并且比现有技术更有效地提供了稳定、高纯度的产品。

  公开号：

  US20060270668A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 生成 (2E)-N-[[4-[[(3-氯-4-[[3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof

  摘要：

  本发明涉及制备取代的3-氰基喹啉的方法，包括根据以下公式所示的化合物：这些方法适用于大规模生产，避免了色谱分离的使用，并且比现有技术更有效地提供了稳定、高纯度的产品。

  公开号：

  US20060270668A1

文献信息

• Optimization of 6,7-Disubstituted-4-(arylamino)quinoline-3-carbonitriles as Orally Active, Irreversible Inhibitors of Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Kinase Activity
  作者：Hwei-Ru Tsou、Elsebe G. Overbeek-Klumpers、William A. Hallett、Marvin F. Reich、M. Brawner Floyd、Bernard D. Johnson、Ronald S. Michalak、Ramaswamy Nilakantan、Carolyn Discafani、Jonathan Golas、Sridhar K. Rabindran、Ru Shen、Xiaoqing Shi、Yu-Fen Wang、Janis Upeslacis、Allan Wissner

  DOI：10.1021/jm040159c

  日期：2005.2.1

  inhibitor 86 (EKB-569). Three synthetic routes were used to prepare these compounds. They were prepared mostly by acylation of 6-amino-4-(arylamino)quinoline-3-carbonitriles with unsaturated acid chlorides or by amination of 4-chloro-6-(crotonamido)quinoline-3-carbonitriles with monocyclic or bicyclic anilines. The third route was developed to prepare a key intermediate, 6-acetamido-4-chloroquinoline-3-carbonitrile

  一系列新的6,7-二取代的4-（芳基氨基）喹啉-3-甲腈衍生物可作为人类表皮生长因子受体2（HER-2）和表皮生长因子受体（EGFR）激酶的不可逆抑制剂发挥作用。准备好了。与我们的EGFR激酶抑制剂86（EKB-569）相比，这些化合物表现出增强的抑制HER-2激酶和HER-2阳性细胞生长的活性。使用三种合成途径来制备这些化合物。它们的制备主要是通过6-氨基-4-（芳基氨基）喹啉-3-腈与不饱和酰氯的酰化作用或通过4-氯-6-（巴豆酰胺基）喹啉-3-腈与单环或双环苯胺的胺化而制备的。开发了第三条路线来制备关键中间体，即6-乙酰氨基-4-氯喹啉-3-腈，该中间体涉及更安全的环化步骤。我们显示，在4-（芳基氨基）环的对位上附加一个大的亲脂基团会导致抑制HER-2激酶的效力提高。我们还显示了在迈克尔受体末端的碱性二烷基氨基对于活性的重要性，这归因于迈克尔加成的分子内催化作用。这与改善的水溶性一起
• Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
  申请人：Wissner Allan

  公开号：US20050059678A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  This invention provides compounds of formula 1, having the structure wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are described within the specification.

  本发明提供了具有以下结构的公式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5在说明书内描述。
• [EN] SUBSTITUTED QUINOLINES AS PROTEIN TYROSINE KINASE ENZYME INHIBITORS<br/>[FR] UTILISATION DE QUINOLINES SUBSTITUEES COMME INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2005034955A1

  公开（公告）日：2005-04-21

  This invention provides compounds of formula (I), having the structure wherein R1, R2, R3 are described within the specification. The compounds act as anti-cancer agents by inhibition of HER-2 and EGFR.

  这项发明提供了一种具有公式(I)的化合物，其结构式中R1、R2、R3在说明书中有描述。这些化合物通过抑制HER-2和EGFR起到抗癌剂的作用。
• [EN] SUBSTITUTED QUINOLINES AS BRUTON'S TYROSINE KINASES INHIBITORS<br/>[FR] QUINOLÉINES SUBSTITUÉES EN TANT QU'INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES DE BRUTON
  申请人：ZHANG DAWEI

  公开号：WO2013152135A1

  公开（公告）日：2013-10-10

  The present invention is directed to novel quinolines, their derivatives, pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. The compounds and compositions of the present invention have protein kinases inhibitory activities and are useful for the treatment of protein kinases mediated diseases and conditions. The disclosed substituted quinolines include Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitors.

  本发明涉及新型喹啉，其衍生物，药用盐，溶剂化合物以及其水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和症状。所公开的取代喹啉包括布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂。
• PROTEIN TYROSINE KINASE ENZYME INHIBITORS
  申请人：Wissner Allan

  公开号：US20080319011A1

  公开（公告）日：2008-12-25

  This invention provides compounds of formula 1, having the structure wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are described within the specification.

  本发明提供了具有结构式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5在规范中进行了描述。