申请人:E.R. Squibb & Sons, Inc.
公开号:EP0138403A2
公开(公告)日:1985-04-24
A process is provided for preparing phosphinic acid prodrug intermediates which are useful in preparing phosphinic acid angiotensin-converting enzyme inhibitors which method includes the step of coupling a phosphonous acid or its ester of the structure
wherein R is H or lower alkyl and R1 is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl, with an alkylating agent of the structure
wherein Hal is Cl, Br or I, n is 0 or 1, R2 is H or lower alkyl, and Z is H, lower alkyl, -CO2R3 (wherein R3 is H or lower alkvl.
(wherein R" is H, lower alkyl, aryl or arylalkyl),-CN, or-
(wherein R5 and R6 may be the same or different and are selected from the group consisting of H, lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl and at least one of R5 and R6 is other than H, or R5 and R6 can be taken with the N-atom to form a 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring which 5-, 6- or 7-membered N-containing ring may or may not contain a C02R3 group and which 5- or 6-membered N-containing ring may or may not be fused to an aryl ring), in the presence of a silylating agent, to form the phosphinic acid intermediate of the structure
本发明提供了一种用于制备膦酸血管紧张素转换酶抑制剂的膦酸原药中间体的工艺,该方法包括将结构如下的膦酸或其酯与烷基化剂偶联的步骤
其中 R 是 H 或低级烷基,R1 是低级烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基-烷基,与结构为以下的烷化剂偶联
其中 Hal 是 Cl、Br 或 I,n 是 0 或 1,R2 是 H 或低级烷基,Z 是 H、低级烷基、-CO2R3(其中 R3 是 H 或低级烷基
(其中 R "为 H、低级烷基、芳基或芳烷基)、-CN 或-R6(其中 R5 和 R6 为 H、低级烷基、芳基或芳烷基)。
(其中 R5 和 R6 可以相同或不同,并选自 H、低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基或环烷基烷基组成的组,且 R5 和 R6 中至少有一个不是 H,或 R5 和 R6 可与 N 原子形成 5-、含 N 原子的 5、6 或 7 元杂环(该含 N 原子的 5、6 或 7 元环可以含有或不含 C02R3 基团,且该含 N 原子的 5、6 或 6 元环可以与芳基环融合或不与芳基环融合),在硅烷化剂存在下,形成结构式的膦酸中间体