2,4-二氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 | 1320288-30-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 2,4-二氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉
• 英文名称: 2,4-dichloro-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-quinazoline
• 英文别名: 2,4-dichloro-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidine-1-yl)propoxy)quinazoline；2,4-Dichloro-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline；2,4-dichloro-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline
• CAS: 1320288-30-9
• 化学式: C₁₆H₁₉Cl₂N₃O₂
• 分子量: 356.252
• InChiKey: HWTKBTXVRGWUAX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  469.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.315±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  47.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-二氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-morpholino-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 体内化学探针的发现

  摘要：

  在表观遗传的“写入器”、“读取器”和“擦除器”中，赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me2) 和非组蛋白的单和二甲基化，已与多种人类疾病有关。一个由充分表征的化学探针组成的“工具包”将使有关这些蛋白质的生物学和疾病假设能够在基于细胞和动物模型中以高可信度进行测试。我们之前发现了有效且选择性的 G9a/GLP 抑制剂，包括细胞化学探针 UNC0638，它显示出功能效力和细胞毒性的出色分离。然而，由于其较差的药代动力学 (PK) 特性，该抑制剂不适合用于动物研究。在这里，我们报告了第一个 G9a 和 GLP 体内化学探针 UNC0642 的发现，

  DOI：

  10.1021/jm401480r
• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 ammonium acetate 、 硝酸 、 乙酸酐 、 四丁基碘化铵 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 sodium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基苯胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 2,4-二氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉
  参考文献：
  名称：

  赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 体内化学探针的发现

  摘要：

  在表观遗传的“写入器”、“读取器”和“擦除器”中，赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me2) 和非组蛋白的单和二甲基化，已与多种人类疾病有关。一个由充分表征的化学探针组成的“工具包”将使有关这些蛋白质的生物学和疾病假设能够在基于细胞和动物模型中以高可信度进行测试。我们之前发现了有效且选择性的 G9a/GLP 抑制剂，包括细胞化学探针 UNC0638，它显示出功能效力和细胞毒性的出色分离。然而，由于其较差的药代动力学 (PK) 特性，该抑制剂不适合用于动物研究。在这里，我们报告了第一个 G9a 和 GLP 体内化学探针 UNC0642 的发现，

  DOI：

  10.1021/jm401480r

文献信息

• Discovery of Reversible DNA Methyltransferase and Lysine Methyltransferase G9a Inhibitors with Antitumoral in Vivo Efficacy
  作者：Obdulia Rabal、Edurne San José-Enériz、Xabier Agirre、Juan Antonio Sánchez-Arias、Amaia Vilas-Zornoza、Ana Ugarte、Irene de Miguel、Estíbaliz Miranda、Leire Garate、Mario Fraga、Pablo Santamarina、Raul Fernandez Perez、Raquel Ordoñez、Elena Sáez、Sergio Roa、María José García-Barchino、José Angel Martínez-Climent、Yingying Liu、Wei Wu、Musheng Xu、Felipe Prosper、Julen Oyarzabal

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01926

  日期：2018.8.9

  reversible chemical probes that simultaneously inhibit the activity of two epigenetic targets, histone 3 lysine 9 methyltransferase (G9a) and DNA methyltransferases (DNMT), at nanomolar ranges. Enzymatic competition assays confirmed our design strategy: substrate competitive inhibitors. Next, an initial exploration around our hit 11 was pursued to identify an adequate tool compound for in vivo testing

  使用基于知识和结构的方法，我们设计并合成了可逆化学探针，该探针在纳摩尔范围内同时抑制两个表观遗传靶标（组蛋白3赖氨酸9甲基转移酶（G9a）和DNA甲基转移酶（DNMT））的活性。酶促竞争分析证实了我们的设计策略：底物竞争性抑制剂。接下来，围绕我们的第11个热门话题进行了初步探索，以找出用于体内测试的合适工具化合物。体外治疗不同的血液肿瘤细胞系可鉴定具有明确抗增殖作用的分子（GI 50值在纳摩尔范围内）。根据表观遗传功能性细胞反应（赖氨酸9甲基化和5-甲基胞嘧啶的水平），可接受的治疗窗（约1 log单位）和合适的药代动力学特征，选择12种用于体内概念验证（Nat。 COMMUN。 2017，8，15424）。在本文中，有12种获得了显着的体内功效：在小鼠模型中，人类急性髓样白血病（AML）异种移植物的总体肿瘤生长抑制率为70％。
• [EN] AMINE-SUBSTITUTED ARYL OR HETEROARYL COMPOUNDS AS EHMT1 AND EHMT2 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ARYLE OU HÉTÉROARYLE À SUBSTITUTION AMINE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE EHMT1 ET EHMT2
  申请人：EPIZYME INC

  公开号：WO2017181177A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  The present disclosure relates to amine-substituted aryl or heteroaryl compounds. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treating a disorder (e.g., sickle cell anemia) via inhibition of a methyltransferase enzyme selected from EHMT1 and EHMT2, by administering an amine-substituted aryl or heteroaryl compound disclosed herein or a pharmaceutical composition thereof to subjects in need thereof. The present disclosure also relates to the use of such compounds for research or other non-therapeutic purposes.

  本公开涉及氨基取代的芳基或杂芳基化合物。本公开还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及通过向需要治疗的受试者施用本公开的氨基取代的芳基或杂芳基化合物或其药物组合物，来治疗疾病（例如，镰状细胞性贫血）的方法，该方法通过抑制从EHMT1和EHMT2选择的甲基转移酶酶。本公开还涉及将此类化合物用于研究或其他非治疗目的。
• [EN] SMALL MOLECULES FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND CANCER<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES AUTO-IMMUNES ET DU CANCER
  申请人：ATHOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022031939A1

  公开（公告）日：2022-02-10

  Disclosed herein are quinazolinyl compounds, compositions, and methods of use thereof. The compounds may be used in the treatment of autoimmune disorders or cancer.

  本文披露了喹唑啉基化合物、组合物以及其使用方法。这些化合物可用于治疗自身免疫性疾病或癌症。
• 一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN114409636B

  公开（公告）日：2023-04-18

  本发明提供了一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。本发明提供了一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐，所述喹唑啉酮化合物具有式I所示的结构。本发明提供的喹唑啉酮化合物同时含有G9a和EZH2双靶点药效团，对肿瘤细胞生长抑制作用强，能够显著降低肿瘤细胞中EZH2/EHMT2底物蛋白水平，在制备治疗G9a和/或EZH2介导的疾病，尤其是肿瘤中具有很有的应用前景。
• Structure-Based Design and Characterization of the Highly Potent and Selective Covalent Inhibitors Targeting the Lysine Methyltransferases G9a/GLP
  作者：Zongbo Feng、Chunju Yang、Yi Zhang、Huaxuan Li、Wei Fang、Junhua Wang、Yichu Nie、Chang-Yun Wang、Zhiqing Liu、Zhimin Jiang、Junjian Wang、Yuanxiang Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00411

  日期：2023.6.22

  cellular processes. Overexpression or dysregulation of G9a and GLP has been identified in various types of cancer. Here, we report the discovery of a highly potent and selective covalent inhibitor 27 of G9a/GLP via the structure-based drug design approach following structure–activity relationship exploration and cellular potency optimization. Mass spectrometry assays and washout experiments confirmed

  蛋白质赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 可催化组蛋白 H3K9 和非组蛋白的单甲基化和二甲基化，在多种细胞过程中发挥重要作用。已在多种类型的癌症中发现 G9a 和 GLP 的过度表达或失调。在这里，我们报告通过基于结构的药物设计方法，遵循结构-活性关系探索和细胞效力优化，发现了一种高效、选择性的 G9a/GLP 共价抑制剂27 。质谱分析和洗脱实验证实了其共价抑制机制。化合物27与非共价抑制剂相比，在抑制 PANC-1 和 MDA-MB-231 细胞系的增殖和集落形成方面表现出增强的效力，并且在降低细胞中 H3K9me2 水平方面表现出增强的效力26。在体内，27在PANC-1异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤功效，且安全性良好。这些结果清楚地表明27是一种高效且选择性的 G9a/GLP 共价抑制剂。