6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1H-quinazoline-2,4-dione | 1320288-29-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1H-quinazoline-2,4-dione
• 英文别名: 6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione；6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline-2,4-(1H,3H)-dione；6-Methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline-2,4-diol
• CAS: 1320288-29-6
• 化学式: C₁₆H₂₁N₃O₄
• 分子量: 319.36
• InChiKey: VBBLLKGGXRMCDM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.237±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  79.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1H-quinazoline-2,4-dione 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基苯胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-morpholino-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 体内化学探针的发现

  摘要：

  在表观遗传的“写入器”、“读取器”和“擦除器”中，赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me2) 和非组蛋白的单和二甲基化，已与多种人类疾病有关。一个由充分表征的化学探针组成的“工具包”将使有关这些蛋白质的生物学和疾病假设能够在基于细胞和动物模型中以高可信度进行测试。我们之前发现了有效且选择性的 G9a/GLP 抑制剂，包括细胞化学探针 UNC0638，它显示出功能效力和细胞毒性的出色分离。然而，由于其较差的药代动力学 (PK) 特性，该抑制剂不适合用于动物研究。在这里，我们报告了第一个 G9a 和 GLP 体内化学探针 UNC0642 的发现，

  DOI：

  10.1021/jm401480r
• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 盐酸 、 potassium cyanate 、 tin 、 硝酸 、 乙酸酐 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1H-quinazoline-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  发现对恶性横纹肌样瘤具有体内功效的双赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 EZH2 抑制剂

  摘要：

  近年来，有人提出 G9a/EZH2 双重抑制是一种很有前途的癌症治疗策略。在此，我们介绍了合并 G9a 和 EZH2 抑制剂药效团的 G9a/EZH2 双重抑制剂的发现。其中，最有希望的化合物15h显示出对 G9a (IC 50 = 2.90 ± 0.05 nM) 和 EZH2 (IC 50 = 4.35 ± 0.02 nM) 的有效抑制活性，对 RD (CC 50 = 19.63 ± 0.18 μM) 和SW982 (CC 50 = 19.91 ± 0.50 μM) 细胞系。体内, 15h在人横纹肌样瘤异种移植小鼠模型中取得了显着的抗肿瘤疗效，肿瘤生长抑制率为 86.6%，且未引起可观察到的毒性作用。靶向活性测定表明化合物15h可以通过特异性抑制 EZH2 和 G9a 来抑制肿瘤生长。因此，15h是治疗恶性横纹肌样瘤的潜在抗癌候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00003

文献信息

• Discovery of Reversible DNA Methyltransferase and Lysine Methyltransferase G9a Inhibitors with Antitumoral in Vivo Efficacy
  作者：Obdulia Rabal、Edurne San José-Enériz、Xabier Agirre、Juan Antonio Sánchez-Arias、Amaia Vilas-Zornoza、Ana Ugarte、Irene de Miguel、Estíbaliz Miranda、Leire Garate、Mario Fraga、Pablo Santamarina、Raul Fernandez Perez、Raquel Ordoñez、Elena Sáez、Sergio Roa、María José García-Barchino、José Angel Martínez-Climent、Yingying Liu、Wei Wu、Musheng Xu、Felipe Prosper、Julen Oyarzabal

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01926

  日期：2018.8.9

  reversible chemical probes that simultaneously inhibit the activity of two epigenetic targets, histone 3 lysine 9 methyltransferase (G9a) and DNA methyltransferases (DNMT), at nanomolar ranges. Enzymatic competition assays confirmed our design strategy: substrate competitive inhibitors. Next, an initial exploration around our hit 11 was pursued to identify an adequate tool compound for in vivo testing

  使用基于知识和结构的方法，我们设计并合成了可逆化学探针，该探针在纳摩尔范围内同时抑制两个表观遗传靶标（组蛋白3赖氨酸9甲基转移酶（G9a）和DNA甲基转移酶（DNMT））的活性。酶促竞争分析证实了我们的设计策略：底物竞争性抑制剂。接下来，围绕我们的第11个热门话题进行了初步探索，以找出用于体内测试的合适工具化合物。体外治疗不同的血液肿瘤细胞系可鉴定具有明确抗增殖作用的分子（GI 50值在纳摩尔范围内）。根据表观遗传功能性细胞反应（赖氨酸9甲基化和5-甲基胞嘧啶的水平），可接受的治疗窗（约1 log单位）和合适的药代动力学特征，选择12种用于体内概念验证（Nat。 COMMUN。 2017，8，15424）。在本文中，有12种获得了显着的体内功效：在小鼠模型中，人类急性髓样白血病（AML）异种移植物的总体肿瘤生长抑制率为70％。
• 一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN114409636B

  公开（公告）日：2023-04-18

  本发明提供了一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。本发明提供了一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐，所述喹唑啉酮化合物具有式I所示的结构。本发明提供的喹唑啉酮化合物同时含有G9a和EZH2双靶点药效团，对肿瘤细胞生长抑制作用强，能够显著降低肿瘤细胞中EZH2/EHMT2底物蛋白水平，在制备治疗G9a和/或EZH2介导的疾病，尤其是肿瘤中具有很有的应用前景。
• Optimization of Cellular Activity of G9a Inhibitors 7-Aminoalkoxy-quinazolines
  作者：Feng Liu、Dalia Barsyte-Lovejoy、Abdellah Allali-Hassani、Yunlong He、J. Martin Herold、Xin Chen、Christopher M. Yates、Stephen V. Frye、Peter J. Brown、Jing Huang、Masoud Vedadi、Cheryl H. Arrowsmith、Jian Jin

  DOI：10.1021/jm200903z

  日期：2011.9.8

  Protein lysine methyltransferase G9a plays key roles in the transcriptional repression of a variety of genes via dimethylation of lysine 9 on histone H3 (H3K9me2) of chromatin as well as dimethylation of nonhistone proteins including tumor suppressor p53. We previously reported the discovery of UNC0321 (3), the most potent G9a inhibitor to date, via structure-based design and structure-activity relationship (SAR) exploration of the quinazoline scaffold represented by BIX01294 (1). Despite its very high in vitro potency, compound 3 lacks sufficient cellular potency. The design and synthesis of several generations of new analogues aimed at improving cell membrane permeability while maintaining high in vitro potency resulted in the discovery of a number of novel G9a inhibitors such as UNC0646 (6) and UNC0631 (7) with excellent potency in a variety of cell lines and excellent separation of functional potency versus cell toxicity. The design, synthesis, and cellular SAR of these potent G9a inhibitors are described.
• Discovery of an in Vivo Chemical Probe of the Lysine Methyltransferases G9a and GLP
  作者：Feng Liu、Dalia Barsyte-Lovejoy、Fengling Li、Yan Xiong、Victoria Korboukh、Xi-Ping Huang、Abdellah Allali-Hassani、William P. Janzen、Bryan L. Roth、Stephen V. Frye、Cheryl H. Arrowsmith、Peter J. Brown、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1021/jm401480r

  日期：2013.11.14

  inhibitors including the cellular chemical probe UNC0638, which displays an excellent separation of functional potency and cell toxicity. However, this inhibitor is not suitable for animal studies due to its poor pharmacokinetic (PK) properties. Here, we report the discovery of the first G9a and GLP in vivo chemical probe UNC0642, which not only maintains high in vitro and cellular potency, low cell toxicity

  在表观遗传的“写入器”、“读取器”和“擦除器”中，赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me2) 和非组蛋白的单和二甲基化，已与多种人类疾病有关。一个由充分表征的化学探针组成的“工具包”将使有关这些蛋白质的生物学和疾病假设能够在基于细胞和动物模型中以高可信度进行测试。我们之前发现了有效且选择性的 G9a/GLP 抑制剂，包括细胞化学探针 UNC0638，它显示出功能效力和细胞毒性的出色分离。然而，由于其较差的药代动力学 (PK) 特性，该抑制剂不适合用于动物研究。在这里，我们报告了第一个 G9a 和 GLP 体内化学探针 UNC0642 的发现，
• Discovery of Dual Lysine Methyltransferase G9a and EZH2 Inhibitors with In Vivo Efficacy against Malignant Rhabdoid Tumor
  作者：Yajie Shi、Qiuyue Zhang、Maoying Zhang、Yongsong Chen、Jianwen Sun、Lu Chen、Sen Liu、Zhongbo Liu、Jingyu Yang、Chunfu Wu、Zhonghui Zheng、Lihui Wang、Guoliang Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00003

  日期：2023.4.27

  dual inhibitors that merge the pharmacophores of G9a and EZH2 inhibitors. Among them, the most promising compound 15h displayed potent inhibitory activities against G9a (IC50 = 2.90 ± 0.05 nM) and EZH2 (IC50 = 4.35 ± 0.02 nM), superior antiproliferative profiles against RD (CC50 = 19.63 ± 0.18 μM) and SW982 (CC50 = 19.91 ± 0.50 μM) cell lines. In vivo, 15h achieved significant antitumor efficacy in

  近年来，有人提出 G9a/EZH2 双重抑制是一种很有前途的癌症治疗策略。在此，我们介绍了合并 G9a 和 EZH2 抑制剂药效团的 G9a/EZH2 双重抑制剂的发现。其中，最有希望的化合物15h显示出对 G9a (IC 50 = 2.90 ± 0.05 nM) 和 EZH2 (IC 50 = 4.35 ± 0.02 nM) 的有效抑制活性，对 RD (CC 50 = 19.63 ± 0.18 μM) 和SW982 (CC 50 = 19.91 ± 0.50 μM) 细胞系。体内, 15h在人横纹肌样瘤异种移植小鼠模型中取得了显着的抗肿瘤疗效，肿瘤生长抑制率为 86.6%，且未引起可观察到的毒性作用。靶向活性测定表明化合物15h可以通过特异性抑制 EZH2 和 G9a 来抑制肿瘤生长。因此，15h是治疗恶性横纹肌样瘤的潜在抗癌候选药物。