2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine | 1350752-07-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine
• 英文别名: 2-chloro-6-methoxy-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
• CAS: 1350752-07-6
• 化学式: C₂₄H₃₆ClN₅O₂
• 分子量: 462.035
• InChiKey: GHTIAKXLWWMKSI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  62.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

G9a-IN-1（化合物113）是一种G9a蛋白抑制剂。G9A/EHMT2是核组蛋白赖氨酸甲基转移酶，催化组蛋白H3赖氨酸9二甲基化（H3K9me2），这是一种可逆的修饰，通常与转录基因沉默相关。G9a-IN-1可用于自身免疫性疾病或癌症的研究。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine 在 copper(l) iodide 、 sodium azide 、 sodium ascorbate 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 N-(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)-quinazolin-2-yl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  一流 G9a/GLP 共价抑制剂的发现

  摘要：

  高度同源的蛋白质赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9) 的单甲基化和二甲基化，与多种人类疾病有关。为了研究 G9a 和 GLP 在人类疾病中的功能，我们和其他人报道了几种 G9a 和 GLP 的非共价可逆小分子抑制剂。在这里，我们通过靶向底物结合位点的半胱氨酸残基，报告了一流的 G9a/GLP 共价不可逆抑制剂1和8 (MS8511) 的发现。我们在酶、基于质谱和细胞测定中以及使用 X 射线晶体学对这些共价抑制剂进行了表征。与非共价 G9a/GLP 抑制剂 UNC0642 相比，共价抑制剂8在酶促和细胞测定中显示出改进的效力。有趣的是，化合物8还显示出对共价修饰 G9a 而非 GLP 的潜在动力学偏好。总的来说，化合物8通过共价修饰和抑制这些甲基转移酶，可以成为研究 G9a 和 GLP 功能作用的有用化学工具。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00652
• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 ammonium acetate 、 硝酸 、 乙酸酐 、 四丁基碘化铵 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基苯胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 体内化学探针的发现

  摘要：

  在表观遗传的“写入器”、“读取器”和“擦除器”中，赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me2) 和非组蛋白的单和二甲基化，已与多种人类疾病有关。一个由充分表征的化学探针组成的“工具包”将使有关这些蛋白质的生物学和疾病假设能够在基于细胞和动物模型中以高可信度进行测试。我们之前发现了有效且选择性的 G9a/GLP 抑制剂，包括细胞化学探针 UNC0638，它显示出功能效力和细胞毒性的出色分离。然而，由于其较差的药代动力学 (PK) 特性，该抑制剂不适合用于动物研究。在这里，我们报告了第一个 G9a 和 GLP 体内化学探针 UNC0642 的发现，

  DOI：

  10.1021/jm401480r

文献信息

• [EN] SMALL MOLECULES FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND CANCER<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES AUTO-IMMUNES ET DU CANCER
  申请人：ATHOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022031939A1

  公开（公告）日：2022-02-10

  Disclosed herein are quinazolinyl compounds, compositions, and methods of use thereof. The compounds may be used in the treatment of autoimmune disorders or cancer.

  本文披露了喹唑啉基化合物、组合物以及其使用方法。这些化合物可用于治疗自身免疫性疾病或癌症。
• Structure-Based Design and Characterization of the Highly Potent and Selective Covalent Inhibitors Targeting the Lysine Methyltransferases G9a/GLP
  作者：Zongbo Feng、Chunju Yang、Yi Zhang、Huaxuan Li、Wei Fang、Junhua Wang、Yichu Nie、Chang-Yun Wang、Zhiqing Liu、Zhimin Jiang、Junjian Wang、Yuanxiang Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00411

  日期：2023.6.22

  cellular processes. Overexpression or dysregulation of G9a and GLP has been identified in various types of cancer. Here, we report the discovery of a highly potent and selective covalent inhibitor 27 of G9a/GLP via the structure-based drug design approach following structure–activity relationship exploration and cellular potency optimization. Mass spectrometry assays and washout experiments confirmed

  蛋白质赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 可催化组蛋白 H3K9 和非组蛋白的单甲基化和二甲基化，在多种细胞过程中发挥重要作用。已在多种类型的癌症中发现 G9a 和 GLP 的过度表达或失调。在这里，我们报告通过基于结构的药物设计方法，遵循结构-活性关系探索和细胞效力优化，发现了一种高效、选择性的 G9a/GLP 共价抑制剂27 。质谱分析和洗脱实验证实了其共价抑制机制。化合物27与非共价抑制剂相比，在抑制 PANC-1 和 MDA-MB-231 细胞系的增殖和集落形成方面表现出增强的效力，并且在降低细胞中 H3K9me2 水平方面表现出增强的效力26。在体内，27在PANC-1异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤功效，且安全性良好。这些结果清楚地表明27是一种高效且选择性的 G9a/GLP 共价抑制剂。
• Discovery of a Potent, Selective, and Cell-Active SPIN1 Inhibitor
  作者：Yan Xiong、Holger Greschik、Catrine Johansson、Ludwig Seifert、Vicki Gamble、Kwang-su Park、Vincent Fagan、Fengling Li、Irene Chau、Masoud Vedadi、Cheryl H. Arrowsmith、Paul Brennan、Oleg Fedorov、Manfred Jung、Gillian Farnie、Jing Liu、Udo Oppermann、Roland Schüle、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c00121

  日期：2024.4.11

  Very few cellularly active SPIN1 inhibitors have been developed. We previously reported that our G9a/GLP inhibitor UNC0638 weakly inhibited SPIN1. Here, we present our comprehensive structure–activity relationship study that led to the discovery of compound 11, a dual SPIN1 and G9a/GLP inhibitor, and compound 18 (MS8535), a SPIN1 selective inhibitor. We solved the cocrystal structure of SPIN1 in complex

  甲基赖氨酸阅读蛋白SPIN1在多种人类疾病中发挥着重要作用。然而，针对甲基赖氨酸读取蛋白一直具有挑战性。目前已开发出的细胞活性 SPIN1 抑制剂非常少。我们之前报道过我们的 G9a/GLP 抑制剂 UNC0638 弱抑制 SPIN1。在这里，我们介绍了我们全面的构效关系研究，该研究导致了化合物11 （一种 SPIN1 和 G9a/GLP 双重抑制剂）和化合物18 (MS8535)（一种 SPIN1 选择性抑制剂）的发现。我们解析了 SPIN1 与11复合物的共晶结构，证实11占据了三个 Tudor 结构域之一。重要的是，与包括 G9a/GLP 在内的 38 个表观遗传靶标相比， 18 个对 SPIN1 显示出高选择性，并且浓度依赖性地破坏细胞中 SPIN1 和 H3 的相互作用。此外， 18在小鼠体内具有生物利用度。我们还开发了19 (MS8535N)，它对 SPIN1 没有活性，作为1
• Optimization of Cellular Activity of G9a Inhibitors 7-Aminoalkoxy-quinazolines
  作者：Feng Liu、Dalia Barsyte-Lovejoy、Abdellah Allali-Hassani、Yunlong He、J. Martin Herold、Xin Chen、Christopher M. Yates、Stephen V. Frye、Peter J. Brown、Jing Huang、Masoud Vedadi、Cheryl H. Arrowsmith、Jian Jin

  DOI：10.1021/jm200903z

  日期：2011.9.8

  Protein lysine methyltransferase G9a plays key roles in the transcriptional repression of a variety of genes via dimethylation of lysine 9 on histone H3 (H3K9me2) of chromatin as well as dimethylation of nonhistone proteins including tumor suppressor p53. We previously reported the discovery of UNC0321 (3), the most potent G9a inhibitor to date, via structure-based design and structure-activity relationship (SAR) exploration of the quinazoline scaffold represented by BIX01294 (1). Despite its very high in vitro potency, compound 3 lacks sufficient cellular potency. The design and synthesis of several generations of new analogues aimed at improving cell membrane permeability while maintaining high in vitro potency resulted in the discovery of a number of novel G9a inhibitors such as UNC0646 (6) and UNC0631 (7) with excellent potency in a variety of cell lines and excellent separation of functional potency versus cell toxicity. The design, synthesis, and cellular SAR of these potent G9a inhibitors are described.