5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯 | 1320288-23-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯
• 英文名称: methyl 5-methoxy-2-nitro-4-[3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]benzoate
• 英文别名: Methyl 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzoate；methyl 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoate
• CAS: 1320288-23-0
• 化学式: C₁₆H₂₂N₂O₆
• 分子量: 338.36
• InChiKey: UTQPCOHCNUBXLC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  490.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.225±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  93.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯 在 ammonium hydroxide 、 氯化亚砜 、 lithium hydroxide monohydrate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 24.67h， 生成 5-methoxy-2-nitro4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  具有体内抗肿瘤功效的可逆DNA甲基转移酶和赖氨酸甲基转移酶G9a抑制剂的发现

  摘要：

  使用基于知识和结构的方法，我们设计并合成了可逆化学探针，该探针在纳摩尔范围内同时抑制两个表观遗传靶标（组蛋白3赖氨酸9甲基转移酶（G9a）和DNA甲基转移酶（DNMT））的活性。酶促竞争分析证实了我们的设计策略：底物竞争性抑制剂。接下来，围绕我们的第11个热门话题进行了初步探索，以找出用于体内测试的合适工具化合物。体外治疗不同的血液肿瘤细胞系可鉴定具有明确抗增殖作用的分子（GI 50值在纳摩尔范围内）。根据表观遗传功能性细胞反应（赖氨酸9甲基化和5-甲基胞嘧啶的水平），可接受的治疗窗（约1 log单位）和合适的药代动力学特征，选择12种用于体内概念验证（Nat。 COMMUN。 2017，8，15424）。在本文中，有12种获得了显着的体内功效：在小鼠模型中，人类急性髓样白血病（AML）异种移植物的总体肿瘤生长抑制率为70％。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01926
• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 硝酸 、 乙酸酐 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 potassium iodide 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  发现对恶性横纹肌样瘤具有体内功效的双赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 EZH2 抑制剂

  摘要：

  近年来，有人提出 G9a/EZH2 双重抑制是一种很有前途的癌症治疗策略。在此，我们介绍了合并 G9a 和 EZH2 抑制剂药效团的 G9a/EZH2 双重抑制剂的发现。其中，最有希望的化合物15h显示出对 G9a (IC 50 = 2.90 ± 0.05 nM) 和 EZH2 (IC 50 = 4.35 ± 0.02 nM) 的有效抑制活性，对 RD (CC 50 = 19.63 ± 0.18 μM) 和SW982 (CC 50 = 19.91 ± 0.50 μM) 细胞系。体内, 15h在人横纹肌样瘤异种移植小鼠模型中取得了显着的抗肿瘤疗效，肿瘤生长抑制率为 86.6%，且未引起可观察到的毒性作用。靶向活性测定表明化合物15h可以通过特异性抑制 EZH2 和 G9a 来抑制肿瘤生长。因此，15h是治疗恶性横纹肌样瘤的潜在抗癌候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00003

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF DNA METHYLTRANSFERASES<br/>[FR] UTILISATION DE NOUVEAUX COMPOSÉS COMME INHIBITEURS D'ADN MÉTHYLTRANSFÉRASES
  申请人：FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN MÉDICA APLICADA

  公开号：WO2017085053A1

  公开（公告）日：2017-05-26

  It relates to the compounds of formula (I), or their pharmaceutically or veterinary acceptable salts, or their stereoisomers or mixtures thereof, wherein A, R1, R2, and R3 are as defined herein, which are inhibitors of one or more DNMTs selected from the group consisting of DNMT1, DNMT3A and DNMT3B. It also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing them, and to their use in medicine, in particular in the treatment and/or prevention of cancer, fibrosis and/or immunomodulation.

  它涉及公式（I）的化合物，或它们的药用或兽用可接受的盐，或它们的立体异构体或混合物，其中A，R1，R2和R3如本文所述定义，它们是选自DNMT1，DNMT3A和DNMT3B的一类或多类DNMT的抑制剂。它还涉及包含它们的药用或兽用组合物，以及它们在医学中的应用，特别是在治疗和/或预防癌症、纤维化和/或免疫调节方面的应用。
• [EN] HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'HISTONE MÉTHYLTRANSFÉRASE
  申请人：GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017142947A1

  公开（公告）日：2017-08-24

  The present disclosure provides certain compounds of formula (I) that are histone methyltransferases G9a and/or GLP inhibitors and are therefore useful for the treatment of diseases treatable by inhibition of G9a and/or GLP such as cancers and hemoglobinpathies such as beta-thalassemia and sickle cell disease. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds as well as processes and intermediates for preparing such compounds.

  本公开提供了某些公式(I)的化合物，这些化合物是组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP的抑制剂，因此可用于治疗可通过抑制G9a和/或GLP治疗的疾病，如癌症和血红蛋白病，例如β-地中海贫血和镰状细胞病。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的过程和中间体。
• [EN] TRICYCLIC COMPOUNDS AS HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS TRICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'HISTONE MÉTHYLTRANSFÉRASES
  申请人：GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019036384A1

  公开（公告）日：2019-02-21

  The present disclosure provides tricyclic compounds of formula (I) that are histone methyltransferases G9a and/or GLP inhibitors and are therefore useful for the treatment of diseases treatable by inhibition of G9a and/or GLP such as cancers and hemoglobinopathies (e.g., beta-thalassemia and sickle cell disease). Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

  本公开提供了式（I）的三环化合物，它们是组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP抑制剂，因此可用于治疗通过抑制G9a和/或GLP可治疗的疾病，如癌症和血红蛋白病（例如β地中海贫血和镰刀细胞病）。还提供了含有这类化合物的药物组合物以及制备这类化合物的方法。
• A Chemical Tool for In Vitro and In Vivo Precipitation of Lysine Methyltransferase G9a
  作者：Kyle D. Konze、Samantha G. Pattenden、Feng Liu、Dalia Barsyte-Lovejoy、Fengling Li、Jeremy M. Simon、Ian J. Davis、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1002/cmdc.201300450

  日期：2014.3

  characterization of a new chemical tool, UNC0965. UNC0965 is a biotinylated version of our previously reported G9a chemical probe, UNC0638. Importantly, UNC0965 maintains high in vitro potency and is cell penetrant. The biotinylated tag of UNC0965 enables “chemiprecipitation” of G9a from whole cell lysates. Further, the cell penetrance of UNC0965 allowed us to explore the localization of G9a on chromatin both

  在这里，我们报告了一种新化学工具 UNC0965 的设计、合成和生化表征。UNC0965 是我们之前报道的 G9a 化学探针 UNC0638 的生物素化版本。重要的是，UNC0965 保持高体外效力并且是细胞渗透性的。UNC0965 的生物素化标签能够从全细胞裂解物中“化学沉淀”G9a。此外，UNC0965 的细胞外显率使我们能够通过基于化学抑制剂的染色质免疫沉淀（chem-ChIP）在体外和体内探索 G9a 在染色质上的定位。
• Discovery of an in Vivo Chemical Probe of the Lysine Methyltransferases G9a and GLP
  作者：Feng Liu、Dalia Barsyte-Lovejoy、Fengling Li、Yan Xiong、Victoria Korboukh、Xi-Ping Huang、Abdellah Allali-Hassani、William P. Janzen、Bryan L. Roth、Stephen V. Frye、Cheryl H. Arrowsmith、Peter J. Brown、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1021/jm401480r

  日期：2013.11.14

  inhibitors including the cellular chemical probe UNC0638, which displays an excellent separation of functional potency and cell toxicity. However, this inhibitor is not suitable for animal studies due to its poor pharmacokinetic (PK) properties. Here, we report the discovery of the first G9a and GLP in vivo chemical probe UNC0642, which not only maintains high in vitro and cellular potency, low cell toxicity

  在表观遗传的“写入器”、“读取器”和“擦除器”中，赖氨酸甲基转移酶 G9a 和 GLP 催化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me2) 和非组蛋白的单和二甲基化，已与多种人类疾病有关。一个由充分表征的化学探针组成的“工具包”将使有关这些蛋白质的生物学和疾病假设能够在基于细胞和动物模型中以高可信度进行测试。我们之前发现了有效且选择性的 G9a/GLP 抑制剂，包括细胞化学探针 UNC0638，它显示出功能效力和细胞毒性的出色分离。然而，由于其较差的药代动力学 (PK) 特性，该抑制剂不适合用于动物研究。在这里，我们报告了第一个 G9a 和 GLP 体内化学探针 UNC0642 的发现，