[(1S,2S)-2-(5-(benzyloxy)pyridin-3-yl)cyclopropyl]methanol | 1222136-74-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: [(1S,2S)-2-(5-(benzyloxy)pyridin-3-yl)cyclopropyl]methanol
• 英文别名: (1S,2S)-2-[5-(benzyloxy)-3-pyridyl]cyclopropylmethanol；(2S)-[5-(benzyloxy)-3-pyridyl]-(1S)-cyclopropylmethanol；[(1S,2S)-2-(5-phenylmethoxypyridin-3-yl)cyclopropyl]methanol
• CAS: 1222136-74-4
• 化学式: C₁₆H₁₇NO₂
• 分子量: 255.316
• InChiKey: XNAQOBNQFXHBBV-GDBMZVCRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  42.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(1S,2S)-2-(5-(benzyloxy)pyridin-3-yl)cyclopropyl]methanol 在 platinum(IV) oxide 、 正丁基锂 、 草酰氯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 二甲基亚砜 作用下， 以 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 11.17h， 生成 3-hydroxy-5-[(1S,2R)-2-(2-methoxyethyl)cyclopropyl]pyridine
  参考文献：
  名称：

  Chemistry and Behavioral Studies Identify Chiral Cyclopropanes as Selective α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonists Exhibiting an Antidepressant Profile

  摘要：

  Despite their discovery in the early 20th century and intensive study over the last 20 years, nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are still far from being well understood. Only a few chemical entities targeting nAChRs are currently undergoing clinical trials, and even fewer have reached the marketplace. In our efforts to discover novel and truly selective nAChR ligands, we designed and synthesized a series of chiral cyclopropane-containing alpha 4 beta 2-specific ligands that display low nanomolar binding affinities and excellent subtype selectivity while acting as partial agonists at alpha 4 beta 2-nAChRs. Their favorable antidepressant-like properties were demonstrated in the classical mouse forced swim test. Preliminary ADMET studies and broad screening toward other common neurotransmitter receptors were also carried out to further evaluate their safety profile and eliminate their potential off-target activity. These highly potent cyclopropane ligands possess superior subtype selectivity compared to other alpha 4 beta 2-nAChR agonists reported to date, including the marketed drug varenicline, and therefore may fully satisfy the crucial prerequisite for avoiding adverse side effects. These novel chemical entities could potentially be advanced to the clinic as new drug candidates for treating depression.

  DOI：

  10.1021/jm201157c
• 作为产物：
  描述：

  trans-3-[5-(benzyloxy)-3-pyridyl]acrylic acid n-butyl ester 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 diisobutylaluminum hydride 、 水 、 sodium hydride 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 11.92h， 生成 [(1S,2S)-2-(5-(benzyloxy)pyridin-3-yl)cyclopropyl]methanol
  参考文献：
  名称：

  NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS AND THE USES THEREOF

  摘要：

  该发明涉及吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，包含有效量吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物，以及治疗或预防某种疾病的方法，如抑郁症和尼古丁依赖症，包括向需要的动物施用有效量吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。

  公开号：

  US20130184313A1

文献信息

• Chemistry, Pharmacology, and Behavioral Studies Identify Chiral Cyclopropanes as Selective α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonists Exhibiting an Antidepressant Profile. Part II
  作者：Han-Kun Zhang、Li-Fang Yu、J. Brek Eaton、Paul Whiteaker、Oluseye K. Onajole、Taleen Hanania、Daniela Brunner、Ronald J. Lukas、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1021/jm400510u

  日期：2013.7.11

  A 3-pyridyl ether scaffold bearing a cyclopropane-containing side chain was recently identified in our efforts to create novel antidepressants that act as partial agonists at α4β2-nicotinic acetylcholine receptors. In this study, a systematic structure–activity relationship investigation was carried out on both the azetidine moiety present in compound 3 and its right-hand side chain, thereby discovering

  最近在我们努力创造新型抗抑郁药时发现了一种带有含环丙烷侧链的 3-吡啶基醚支架，这些抗抑郁药可作为 α4β2-烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂。在这项研究中，对化合物3 中的氮杂环丁烷部分及其右侧链进行了系统的构效关系研究，从而发现了多种保留生物活性并具有改善的化学稳定性的新型烟碱配体。与母体化合物4和N-甲基吡咯烷类似物相比，最有希望的化合物24、26和30表现出可比或增强的药理学特征26在小鼠强迫游泳试验中也表现出强大的抗抑郁药样功效。有利的 ADMET 特征和26 的化学稳定性进一步表明，该化合物作为候选药物是有希望的，保证了药物发现管道的进一步发展。
• Synthesis and biological evaluation of novel hybrids of highly potent and selective α4β2-Nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) partial agonists
  作者：Han-Kun Zhang、J. Brek Eaton、Allison Fedolak、Hendra Gunosewoyo、Oluseye K. Onajole、Dani Brunner、Ronald J. Lukas、Li-Fang Yu、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.09.016

  日期：2016.11

  isoxazolylpyridine ether scaffolds to be versatile building blocks for creating potent α4β2 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) partial agonists with excellent selectivity over the α3β4 subtype. In our continued efforts to develop therapeutic nicotinic ligands, seven novel hybrid compounds were rationally designed, synthesized, and evaluated in [3H]epibatidine binding competition studies. Incorporation

  我们先前曾报道过环丙基吡啶和异恶唑基吡啶醚支架是通用的构建基块，可用于创建有效的α4β2烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）部分激动剂，其选择性优于α3β4亚型。在我们不断努力开发治疗性烟碱配体的过程中，合理设计，合成和评估了[ 3 H] epibatidine结合竞争研究中的7种新型杂化化合物。将含环丙烷或异恶唑的侧链并入1-（吡啶-3-基）-1,4-二氮杂苯或2-（吡啶-3-基）-2,5-二氮杂双环[2.2]的5位上.1]庚烷导致K i高度有效和选择性的α4β2* nAChR部分激动剂α4β2的值为0.5-51.4 nM，α3β4和α7的亲和力可忽略不计。此外，化合物21，25和30保持的功能简（EC 50和IC 50个的父含氮杂环丁烷化合物的15-50纳米的值）3和4在86 RB +离子通量测定法。体内最有前途的化合物的功效21证实在小鼠SmartCube ®平台和古典强迫游泳测试中，支
• Synthesis and Behavioral Studies of Chiral Cyclopropanes as Selective α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonists Exhibiting an Antidepressant Profile. Part III
  作者：Oluseye K. Onajole、Gian Paolo Vallerini、J. Brek Eaton、Ronald J. Lukas、Dani Brunner、Barbara J. Caldarone、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1021/acschemneuro.6b00050

  日期：2016.6.15

  We report the synthesis and biological characterization of novel derivatives of 3-[(1-methyl-2(S)-pyrrolidinyl)methoxy]-5-cyclopropylpyridine (4a–f and 5) as potent and highly selective α4β2-nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) full or partial agonists. A systematic structure–activity study was carried out on the previously described compound 3b, particularly concerning its (2-methoxyethyl)cyclopropyl

  我们报告了 3-[(1-甲基-2( S )-吡咯烷基)甲氧基]-5-环丙基吡啶 ( 4a – f和5 )的新衍生物的合成和生物学特性，它们是有效和高选择性的 α4β2-烟碱乙酰胆碱受体 ( nAChR) 完全或部分激动剂。对先前描述的化合物3b进行了系统的结构-活性研究，特别是关于其（2-甲氧基乙基）环丙基侧链，以努力提高其代谢稳定性，同时保持受体选择性。与3b相比，化合物4d对 α4β2- 和 α4β2*-nAChR 表现出非常相似的亚纳摩尔结合亲和力，并且它在激活高敏 (HS) α4β2-nAChRs 方面表现出优异的效力，EC 50值为 8.2 nM。在 SmartCube 分析中对4d的测试表明，该化合物具有联合抗抑郁药和抗精神病药的特征。在腹膜内给予 30 mg/kg 剂量的强迫游泳试验中，发现4d与舍曲林一样有效，因此提供了该化合物作为抗抑郁药潜在用途的证据。在人类中使用4d的
• Insights into the Structural Determinants Required for High-Affinity Binding of Chiral Cyclopropane-Containing Ligands to α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptors: An Integrated Approach to Behaviorally Active Nicotinic Ligands
  作者：Han-Kun Zhang、J. Brek Eaton、Li-Fang Yu、Mieke Nys、Angelica Mazzolari、René van Elk、August B. Smit、Vadim Alexandrov、Taleen Hanania、Emily Sabath、Allison Fedolak、Daniela Brunner、Ronald J. Lukas、Giulio Vistoli、Chris Ulens、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1021/jm3008739

  日期：2012.9.27

  X-ray structure were used to refine a previous model of the human α4β2-nAChR, thus possibly providing a better understanding of the structure of the human receptor. To validate the potential application of the structure of the Ct-AChBP in the engineering of new α4β2-nAChR ligands, homology modeling methods, combined with in silico ADME calculations, were used to design analogues of compound 5. The most

  基于结构的药物设计可能会加速新疗法的开发。在这项研究中，来自Capitella teleta (Ct)的乙酰胆碱结合蛋白 (AChBP) 的共晶结构与含环丙烷的选择性 α4β2-烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 部分激动剂（化合物5） 被收购。从该 AChBP X 射线结构中获得的配体结合所需的结构决定因素被用于改进先前的人类 α4β2-nAChR 模型，从而可能更好地了解人类受体的结构。为了验证 Ct-AChBP 结构在新的 α4β2-nAChR 配体工程中的潜在应用，同源建模方法与计算机 ADME 计算相结合，用于设计化合物5 的类似物。与母体化合物5相比，最有希望的化合物12表现出改善的代谢稳定性，同时在啮齿动物研究中保留了有利的药理学参数和适当的行为终点。
• Nicotinic acetylcholine receptor ligands and the uses thereof
  申请人：Chandrasekhar Jayaraman

  公开号：US08445684B2

  公开（公告）日：2013-05-21

  The invention relates to pyridinyl nicotinic acetylcholine receptor ligands, compositions comprising an effective amount of a pyridinyl nicotinic acetylcholine receptor ligand and methods to treat or prevent a condition, such as depression and nicotine dependence, comprising administering to an animal in need thereof an effective amount of a pyridinyl nicotinic acetylcholine receptor ligand.

  本发明涉及吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体，包括有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物，以及用于治疗或预防诸如抑郁症和尼古丁依赖等疾病的方法，包括向需要治疗的动物中投与有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。