methyl 4-[5-(2,2,3,3,13,13-hexamethyl-11-oxo-4,7,12-trioxa-10-aza-3-silatetradecan-10-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxybenzoate | 1429313-07-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: methyl 4-[5-(2,2,3,3,13,13-hexamethyl-11-oxo-4,7,12-trioxa-10-aza-3-silatetradecan-10-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxybenzoate
• 英文别名: Methyl 4-[5-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxybenzoate；methyl 4-[5-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxybenzoate
• CAS: 1429313-07-4
• 化学式: C₂₉H₄₂N₄O₇Si
• 分子量: 586.761
• InChiKey: VYFXURZCRPFHGO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.67
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-[5-(2,2,3,3,13,13-hexamethyl-11-oxo-4,7,12-trioxa-10-aza-3-silatetradecan-10-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxybenzoate 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 四丁基氟化铵 、 sodium sulfate 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 13-tert-butyl 5-methyl 7,10-dioxa-13,17,18,21-tetraazatetracyclo[12.5.2.1²,⁶.0¹₇,²₀]docosa-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-heptaene-5,13-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  吡唑并[1，5-a]嘧啶的优化导致鉴定出高度选择性的酪蛋白激酶2抑制剂。

  摘要：

  酪蛋白激酶2（CK2）是组成型表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有大量的细胞底物。因此，CK2已经与多种调节功能相关，并且CK2的失调与疾病发展特别是与癌症有关。疾病病理学的广泛含义使CK2成为有吸引力的靶标。迄今为止，最先进的CK2抑制剂是silmitasertib，尽管已描述了silmitasertib的多个脱靶靶标，但已在临床试验中研究了silmitasertib。为了确定CK2抑制在癌症，其他疾病和正常生理中的作用，非常需要选择性CK2抑制剂的开发。在这项研究中，我们探索了吡唑并[1,5- a]嘧啶铰链结合部分用于开发选择性CK2抑制剂。该支架的优化（包括大环化）导致产生IC20（31），该化合物对CK2表现出较高的体外效力（K D  = 12 nM），对CK2的排他选择性更高。X射线分析揭示了IC20的典型I型结合模式（31）。但是，效力需要许多CK2抑制剂（包括silmitasert

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112770
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二羟基苯甲酸 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 potassium phosphate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 硫酸 、 potassium acetate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 36.17h， 生成 methyl 4-[5-(2,2,3,3,13,13-hexamethyl-11-oxo-4,7,12-trioxa-10-aza-3-silatetradecan-10-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxybenzoate
  参考文献：
  名称：

  吡唑并[1，5-a]嘧啶的优化导致鉴定出高度选择性的酪蛋白激酶2抑制剂。

  摘要：

  酪蛋白激酶2（CK2）是组成型表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有大量的细胞底物。因此，CK2已经与多种调节功能相关，并且CK2的失调与疾病发展特别是与癌症有关。疾病病理学的广泛含义使CK2成为有吸引力的靶标。迄今为止，最先进的CK2抑制剂是silmitasertib，尽管已描述了silmitasertib的多个脱靶靶标，但已在临床试验中研究了silmitasertib。为了确定CK2抑制在癌症，其他疾病和正常生理中的作用，非常需要选择性CK2抑制剂的开发。在这项研究中，我们探索了吡唑并[1,5- a]嘧啶铰链结合部分用于开发选择性CK2抑制剂。该支架的优化（包括大环化）导致产生IC20（31），该化合物对CK2表现出较高的体外效力（K D  = 12 nM），对CK2的排他选择性更高。X射线分析揭示了IC20的典型I型结合模式（31）。但是，效力需要许多CK2抑制剂（包括silmitasert

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112770

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC FLT3 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE FLT3 MACROCYCLIQUES
  申请人：ONCODESIGN SA

  公开号：WO2013045653A1

  公开（公告）日：2013-04-04

  The present invention relates to macrocylic compounds and compositions containing said compounds acting as kinase inhibitors, in particular as inhibitors of FLT3 (FMS-Related Tyrosine kinase 3). Moreover, the present invention provides processes for the preparation of the disclosed compounds, as well as methods of using them, for instance as a medicine, in particular for the treatment of cell proliferative disorders, such as cancer.

  本发明涉及大环化合物以及含有作为激酶抑制剂，特别是FLT3（FMS相关酪氨酸激酶3）抑制剂的所述化合物的组合物。此外，本发明还提供了所述化合物的制备过程，以及使用它们的方法，例如作为药物，特别用于治疗细胞增殖紊乱，如癌症。
• MACROCYCLIC FLT3 KINASE INHIBITORS
  申请人：ONCODESIGN S.A.

  公开号：US20140303159A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates to macrocylic compounds and compositions containing said compounds acting as kinase inhibitors, in particular as inhibitors of FLT3 (FMS-Related Tyrosine kinase 3). Moreover, the present invention provides processes for the preparation of the disclosed compounds, as well as methods of using them, for instance as a medicine, in particular for the treatment of cell proliferative disorders, such as cancer.

  本发明涉及大环化合物以及含有作为激酶抑制剂，特别是FLT3（FMS相关酪氨酸激酶3）抑制剂的所述化合物的组合物。此外，本发明还提供了所述化合物的制备过程，以及使用它们的方法，例如作为药物，特别用于治疗细胞增殖紊乱，如癌症。
• Illuminating the Dark: Highly Selective Inhibition of Serine/Threonine Kinase 17A with Pyrazolo[1,5-<i>a</i>]pyrimidine-Based Macrocycles
  作者：Christian G. Kurz、Franziska Preuss、Amelie Tjaden、Martin Cusack、Jennifer Alisa Amrhein、Deep Chatterjee、Sebastian Mathea、Lena Marie Berger、Benedict-Tilman Berger、Andreas Krämer、Michael Weller、Tobias Weiss、Susanne Müller、Stefan Knapp、Thomas Hanke

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00173

  日期：2022.6.9
• Optimization of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines lead to the identification of a highly selective casein kinase 2 inhibitor
  作者：Andreas Krämer、Christian Georg Kurz、Benedict-Tilman Berger、Ibrahim Ethem Celik、Amelie Tjaden、Francesco Aleksy Greco、Stefan Knapp、Thomas Hanke

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112770

  日期：2020.12

  the development of selective CK2 inhibitors. Optimization of this scaffold, which included macrocyclization, led to IC20 (31) a compound that displayed high in vitro potency for CK2 (KD = 12 nM) and exclusive selectivity for CK2. X-ray analysis revealed a canonical type-I binding mode for IC20 (31). However, the polar carboxylic acid moiety that is shared by many CK2 inhibitors including silmitasertib

  酪蛋白激酶2（CK2）是组成型表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有大量的细胞底物。因此，CK2已经与多种调节功能相关，并且CK2的失调与疾病发展特别是与癌症有关。疾病病理学的广泛含义使CK2成为有吸引力的靶标。迄今为止，最先进的CK2抑制剂是silmitasertib，尽管已描述了silmitasertib的多个脱靶靶标，但已在临床试验中研究了silmitasertib。为了确定CK2抑制在癌症，其他疾病和正常生理中的作用，非常需要选择性CK2抑制剂的开发。在这项研究中，我们探索了吡唑并[1,5- a]嘧啶铰链结合部分用于开发选择性CK2抑制剂。该支架的优化（包括大环化）导致产生IC20（31），该化合物对CK2表现出较高的体外效力（K D  = 12 nM），对CK2的排他选择性更高。X射线分析揭示了IC20的典型I型结合模式（31）。但是，效力需要许多CK2抑制剂（包括silmitasert