N1-(2-dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-{5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl}benzene-1,2,4-triamine | 1421372-48-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N1-(2-dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-{5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl}benzene-1,2,4-triamine
• 英文别名: N1-(2-dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-[5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]benzene-1,2,4-triamine；1-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methoxy-1-N-methyl-4-N-[5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]benzene-1,2,4-triamine
• CAS: 1421372-48-6
• 化学式: C₂₆H₃₃N₇O
• 分子量: 459.594
• InChiKey: PPCSJXCUYMWBQV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  84.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N1-(2-dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-{5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl}benzene-1,2,4-triamine 、 丙烯酰氯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以57%的产率得到N-[2-(2-dimethylaminoethylmethylamino)-4-methoxy-5-[[5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  发现敏化和选择性的EGFR抑制剂（AZD9291）的敏化和T790M抗性突变，都保留了野生型的受体。

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已在临床上用于治疗具有致敏（或激活）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已有多年历史。尽管这些药物具有令人鼓舞的临床疗效，但在许多患者中，耐药性仍在发展，导致疾病进展。在大多数情况下，这种抗性是T790M突变的形式。另外，这些试剂固有的EGFR野生型受体抑制作用可导致皮疹和腹泻的剂量限制性毒性。我们在本文中描述了早期突变选择性导致临床候选药物AZD9291的进化，它是EGFR致敏（EGFRm +）和T790M抗性突变的不可逆抑制剂，对受体的野生型具有选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500973a
• 作为产物：
  描述：

  3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚 在 铁粉 、 sodium hydride 、 氯化铵 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 mineral oil 为溶剂， 反应 30.92h， 生成 N1-(2-dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-{5-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl}benzene-1,2,4-triamine
  参考文献：
  名称：

  发现敏化和选择性的EGFR抑制剂（AZD9291）的敏化和T790M抗性突变，都保留了野生型的受体。

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已在临床上用于治疗具有致敏（或激活）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已有多年历史。尽管这些药物具有令人鼓舞的临床疗效，但在许多患者中，耐药性仍在发展，导致疾病进展。在大多数情况下，这种抗性是T790M突变的形式。另外，这些试剂固有的EGFR野生型受体抑制作用可导致皮疹和腹泻的剂量限制性毒性。我们在本文中描述了早期突变选择性导致临床候选药物AZD9291的进化，它是EGFR致敏（EGFRm +）和T790M抗性突变的不可逆抑制剂，对受体的野生型具有选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500973a

文献信息

• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• [EN] 2 - (2, 4, 5 - SUBSTITUTED -ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(ANILINO 2,4,5-SUBSTITUÉ)PYRIMIDINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2013014448A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention relates to certain 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which may be useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through certain mutated forms of epidermal growth factor receptor (for example the L858R activating mutant, the Exonl9 deletion activating mutant and the T790M resistance mutant). Such compounds and salts thereof may be useful in the treatment or prevention of a number of different cancers. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts thereof, especially useful polymorphic forms of these compounds and salts, intermediates useful in the manufacture of said compounds and to methods of treatment of diseases mediated by various different forms of EGFR using said compounds and salts thereof.

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能在治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况中有用（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可能在治疗或预防多种不同癌症方面有用。该发明还涉及包含所述化合物和盐的药物组合物，特别是这些化合物和盐的有用多形式，用于制造所述化合物的中间体，以及使用所述化合物和盐治疗通过各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。
• Allenamide as a bioisostere of acrylamide in the design and synthesis of targeted covalent inhibitors
  作者：Deheng Chen、Dexiang Guo、Ziqin Yan、Yujun Zhao

  DOI：10.1039/c7md00571g

  日期：——

  The success of acrylamide-containing drugs in treating cancers has spurred a passion to search for acrylamide bioisosteres. In our endeavour, we have identified that an allenamide group can be a reactive bioisostere of the acrylamide group. In our development of allenamide-containing compounds, we found that the most potent compound, 14, inhibited the kinase activities of both T790M/L858R double mutant

  含丙烯酰胺的药物在治疗癌症方面的成功激发了人们对寻找丙烯酰胺生物异构体的热情。在我们的努力中，我们已经发现烯丙酰胺基团可以是丙烯酰胺基团的反应性生物等排体。在开发含烯丙酰胺的化合物时，我们发现最有效的化合物14在低nM范围内抑制T790M / L858R双突变体和野生型EGFR的激酶活性。图14还抑制了NCI-H1975肺癌细胞在IC 50 = 33 nM时的生长，这与含丙烯酰胺的奥西替尼相当。Western印迹分析表明，当用NCI-H1975细胞处理EGFR，AKT和ERK1 / 2的磷酸化时，剂量依赖性同时抑制了EGFR，AKT和ERK1 / 2的磷酸化。14。通过测量由14和GSH形成的结合物加成产物，我们获得了302.5×10 -3 min -1的反应速率常数，比奥西替尼高约30倍。两者合计，我们的数据表明，含Allenamide的化合物通过共价修饰抑制EGFR激酶。我们的研究表明
• N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反 式-2,4-戊二烯酰胺
  申请人：天津大学

  公开号：CN108191861B

  公开（公告）日：2020-10-02

  本发明提供了一种N‑[5‑(嘧啶‑2‑氨基)‑2,4‑二取代苯基]‑反式‑2,4‑戊二烯酰胺，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药。与现有技术相比，本发明提供的化合物可抑制突变体EGFRL858R、EGFRT790M及外显子‑19缺失激活突变体的活性，因此可将式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药作为EGFR调谐子用于治疗或预防癌症，由于这些化合物脂肪链长脂溶性高，从而提高了生物利用度，增加了血药浓度，扩大了给药时间间隔，最终减小了医疗剂量，降低了其毒副作用。
• 2-(2,4,5-SUBSTITUTED-ANILINO) PYRIMIDINE COMPOUNDS
  申请人：BUTTERWORTH Sam

  公开号：US20130053409A1

  公开（公告）日：2013-02-28

  The present invention relates to certain 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which may be useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through certain mutated forms of epidermal growth factor receptor (for example the L858R activating mutant, the Exon19 deletion activating mutant and the T790M resistance mutant). Such compounds and salts thereof may be useful in the treatment or prevention of a number of different cancers. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts thereof, especially useful polymorphic forms of these compounds and salts, intermediates useful in the manufacture of said compounds and to methods of treatment of diseases mediated by various different forms of EGFR using said compounds and salts thereof.

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能对通过某些突变表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况（例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M耐药突变体）的治疗或预防有用。这些化合物及其盐可能对多种不同的癌症的治疗或预防有用。本发明还涉及包含这些化合物及其盐的药物组合物，特别是这些化合物及其盐的有用多形式，以及用于制造这些化合物的中间体和使用这些化合物及其盐治疗通过不同形式的EGFR介导的疾病的方法。