6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 2252403-56-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
• 中文别名: 共价抑制剂
• 英文名称: AMG-510
• 英文别名: sotorasib；6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-(2-propanyl)-3-pyridinyl)-4-((2S)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one；6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-4-[(2S)-2-methyl-4-(prop-2-enoyl)piperazin-1-yl]-1H,2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one；6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one；6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-(1M)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-4-[(2S)-2-methyl-4-(prop-2-enoyl)piperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1 H)-one；Sotorasib
• CAS: 2252403-56-6
• 化学式: C₃₀H₃₀F₂N₆O₃
• 分子量: 560.603
• InChiKey: NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N

物化性质

• 沸点：
  730.5±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:75.0(最大浓度 mg/mL);133.78(最大浓度 mM)水:33.33(最大浓度 mg/mL);59.45(最大浓度 mM)乙醇:8.0(最大浓度 mg/mL);14.27(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃，在氮气保护下

制备方法与用途

用途

AMG-510是一种KRAS G12C抑制剂，通过中断蛋白质信号传导，导致KRAS G12C肿瘤消退。

生物活性

Sotorasib (AMG510) racemate 是AMG-510的外消旋体。AMG-510是一种有效的 KRAS G12C 共价抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
KRAS G12C

用途

一种有效的、口服生物可利用的、选择性的KRAS G12C共价抑制剂。AMG-510能特异性地靶向KRAS p.G12C突变，无论是在DNA、RNA还是蛋白质水平上，通过尚未完全阐明的方式阻止KRAS p.G12C突变的表达和/或肿瘤细胞信号传导，从而可能抑制KRAS p.G12C表达的肿瘤细胞的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-(2-propanyl)-3-pyridinyl)-4-((2S)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE

  摘要：

  The present invention provides a crystalline form and stable salts of 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-(2-propanyl)-3-pyridinyl)-4-((2S)-2-methyl-4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one, including several hydrochloride salt forms, phosphate salt form, mesylate salt form, and solid state forms thereof, pharmaceutical compositions, and methods of treating a disease mediated by KRAS G12C inhibition.

  公开号：

  WO2020236948A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-6-甲氧基苯硼酸 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium acetate 、 三溴化硼 、 三氟乙酸 、 柠檬酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED SYNTHESIS OF KEY INTERMEDIATE OF KRAS G12C INHIBITOR COMPOUND
  [FR] SYNTHÈSE AMÉLIORÉE D'UN INTERMÉDIAIRE CLÉ DU COMPOSÉ INHIBITEUR DE KRAS G12C

  摘要：

  本发明涉及一种改进的、高效的、可扩展的过程，用于制备中间化合物，例如具有结构（I）的5M化合物，该化合物对于合成靶向KRAS G12C突变的化合物，如（II）是有用的。

  公开号：

  WO2020102730A1

文献信息

• Discovery of a Covalent Inhibitor of KRAS^G12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors
  作者：Brian A. Lanman、Jennifer R. Allen、John G. Allen、Albert K. Amegadzie、Kate S. Ashton、Shon K. Booker、Jian Jeffrey Chen、Ning Chen、Michael J. Frohn、Guy Goodman、David J. Kopecky、Longbin Liu、Patricia Lopez、Jonathan D. Low、Vu Ma、Ana E. Minatti、Thomas T. Nguyen、Nobuko Nishimura、Alexander J. Pickrell、Anthony B. Reed、Youngsook Shin、Aaron C. Siegmund、Nuria A. Tamayo、Christopher M. Tegley、Mary C. Walton、Hui-Ling Wang、Ryan P. Wurz、May Xue、Kevin C. Yang、Pragathi Achanta、Michael D. Bartberger、Jude Canon、L. Steven Hollis、John D. McCarter、Christopher Mohr、Karen Rex、Anne Y. Saiki、Tisha San Miguel、Laurie P. Volak、Kevin H. Wang、Douglas A. Whittington、Stephan G. Zech、J. Russell Lipford、Victor J. Cee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01180

  日期：2020.1.9

  in the treatment of solid tumors. Covalent inhibitors targeting the mutant cysteine-12 residue have been shown to disrupt signaling by this long-"undruggable" target; however clinically viable inhibitors have yet to be identified. Here, we report efforts to exploit a cryptic pocket (H95/Y96/Q99) we identified in KRASG12C to identify inhibitors suitable for clinical development. Structure-based design

  KRASG12C已成为治疗实体瘤的有希望的靶标。靶向突变半胱氨酸12残基的共价抑制剂已显示出可以通过这个长期的“不可吸收的”靶标破坏信号传导。然而，尚未确定临床上可行的抑制剂。在这里，我们报告了开发利用我们在KRASG12C中鉴定出的隐窝（H95 / Y96 / Q99）的努力，以鉴定适合临床开发的抑制剂。描述了基于结构的设计努力，该努力导致鉴定了新颖的喹唑啉酮支架，以及克服了围绕轴向手性联芳基键旋转受限而引起的构型稳定性问题的优化努力。对产生的潜在生物进行生物制药优化，最终鉴定出了AMG 510，这是一种高效，选择性强，
• KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USING THE SAME
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20180334454A1

  公开（公告）日：2018-11-22

  Provided herein are KRAS G12C inhibitors, composition of the same, and methods of using the same. These inhibitors are useful for treating a number of disorders, including pancreatic, colorectal, and lung cancers.

  本文提供了KRAS G12C抑制剂、相应的组合物以及使用这些抑制剂的方法。这些抑制剂可用于治疗多种疾病，包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
• [EN] IMPROVED SYNTHESIS OF KRAS G12C INHIBITOR COMPOUND<br/>[FR] SYNTHÈSE AMÉLIORÉE DE COMPOSÉ INHIBITEUR DE KRAS G12C
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2021097212A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The present disclosure relates to an improved, efficient, scalable process to prepare intermediate compounds, such as 2,2',2"-(1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane-2,4,6-triyl)tris(3-fluorophenol), useful for the synthesis of compounds, such as Compound 9, for the treatment of KRAS G12C mutated cancers.

  本公开涉及一种改进的、高效的、可扩展的过程，用于制备中间化合物，例如2,2',2"-(1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(3-氟苯酚)，用于合成化合物，例如化合物9，用于治疗KRAS G12C突变的癌症。
• [EN] IMPROVED SYNTHESIS OF KRAS G12C INHIBITOR COMPOUND<br/>[FR] SYNTHÈSE AMÉLIORÉE DE COMPOSÉS INHIBITEURS DE KRAS G12C
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2021097207A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The present disclosure relates to an improved, efficient, scalable process to prepare intermediate compounds, such as 2-isopropyl-4-methylpyridin-3-amine, useful for the synthesis of compounds, such as Compound 9, for the treatment of KRAS G12C mutated cancers.

  本公开涉及一种改进的、高效的、可扩展的过程，用于制备中间化合物，例如2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺，该化合物对于合成化合物，例如化合物9，用于治疗KRAS G12C突变的癌症具有用处。
• Development of a Commercial Manufacturing Process for Sotorasib, a First-in-Class KRAS^G12C Inhibitor
  作者：Liang Zhang、Daniel J. Griffin、Matthew G. Beaver、Laura E. Blue、Christopher J. Borths、Derek B. Brown、Seb Caille、Ying Chen、Alan H. Cherney、Brian M. Cochran、John T. Colyer、Michael T. Corbett、Tiffany L. Correll、Richard D. Crockett、Xi-Jie Dai、Peter K. Dornan、Robert P. Farrell、Simon J. Hedley、Hsiao-Wu Hsieh、Liang Huang、Seth Huggins、Min Liu、Michael A. Lovette、Kyle Quasdorf、William Powazinik、Jonathan Reifman、Jo Anna Robinson、Rahul P. Sangodkar、Sonika Sharma、Srividya Sharvan Kumar、Austin G. Smith、Gabrielle St-Pierre、Jason S. Tedrow、Oliver R. Thiel、Jonathan V. Truong、Shawn D. Walker、Carolyn S. Wei、Ashraf Wilsily、Yong Xie、Ning Yang、Andrew T. Parsons

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00249

  日期：2022.11.18

  A commercial process to manufacture sotorasib (AMG 510), a first-in-class KRASG12C inhibitor, is described. Development efforts focused on rendering a fit-for-purpose early-phase route into a viable long-term commercial process through the reduction of side reactions to improve yield and product quality, as well as reducing cycle times of crystallization processes by improving particle properties and

  描述了制造一流 KRAS G12C抑制剂 sotorasib (AMG 510) 的商业过程。开发工作的重点是通过减少副反应以提高产量和产品质量，以及通过改善颗粒特性和过滤次数。这些改进是确保临床供应和商业启动的关键。最终路线包括从起始材料M- 1开始的五次合成操作，包括伸缩两步序列和最终成型结晶。