methyl 2-(3-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-fluorobenzo[d]thiazole-6-carboxylate | 1383816-28-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 英文名称: methyl 2-(3-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-fluorobenzo[d]thiazole-6-carboxylate
• 英文别名: methyl-2-(3-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-fluorobenzo[d]thiazole-6-carboxylate
• CAS: 1383816-28-1
• 化学式: C₃₀H₂₇F₄N₃O₅S
• 分子量: 617.621
• InChiKey: DKBKOPMSQPEFGN-BWTSREIZSA-N

物化性质

• 沸点：
  672.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.37
• 重原子数：
  43.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  86.92
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-(3-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-fluorobenzo[d]thiazole-6-carboxylate 在 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以91%的产率得到2-[(1R,3r,5S)-3-({5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl}methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-4-fluoro-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  发现高活性非胆汁酸FXR激动剂Tropifexor（LJN452），用于治疗胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

  摘要：

  法尼醇X受体（FXR）是一种核受体，可作为胆汁酸代谢和信号转导的主要调节剂。FXR的激活抑制胆汁酸的合成并增加胆汁酸的结合，转运和排泄，从而保护肝脏免受胆​​汁积聚的有害影响，从而导致人们对FXR作为治疗胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎的治疗靶标产生了浓厚的兴趣。我们确定了一系列新型的强效非胆汁酸FXR激动剂，该激动剂可将双环的奥氮平取代的苯并噻唑羧酸部分引入三取代的异恶唑支架上。在此，我们报告1的发现（tropifexor，LJN452），一种新型且高效的FXR激动剂。通过测量各种组织中FXR靶基因的诱导，在啮齿类动物PD模型中证明了体内活性很强。Tropifexor已进入NASH和PBC患者的2期人类临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00907
• 作为产物：
  描述：

  3-氟-4-硝基苯甲酸 在 palladium 10% on activated carbon 盐酸 、 亚硝酸特丁酯 、 氢气 、 溴 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 copper(ll) bromide 作用下， 以 甲醇 、 异丁酰胺 、 水 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 130.0h， 生成 methyl 2-(3-((5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-fluorobenzo[d]thiazole-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FXR
  [FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LA MODULATION DE FXR

  摘要：

  本发明涉及式(I)的化合物，其立体异构体、对映体、药学上可接受的盐或氨基酸结合物；其中变量如本文所定义；以及它们的药物组合物，其作为法尼索德X受体（FXR）活性调节剂而有用。

  公开号：

  WO2012087519A1

文献信息

• [EN] COMBINATIONS COMPRISING BENZODIOXOL AS GLP-1R AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF NASH/NAFLD AND RELATED DISEASES<br/>[FR] COMBINAISONS COMPRENANT DU BENZODIOXOL EN TANT QU'AGONISTES DE GLP-1R DESTINÉES À ÊTRE UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DE LA NASH/NAFLD ET DE MALADIES ASSOCIÉES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020234726A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  In part, the invention provides a new combination comprising (1) a GLP-1R agonist and (2) an ACC inhibitor or a DGAT2 inhibitor, or a KHK inhibitor or FXR agonist. The invention further provides new methods for treating diseases and disorders, for example, fatty liver, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis with liver fibrosis, nonalcoholic steatohepotitis with cirrhosis, and nonalcoholic steatohepatitis with cirrhosis and with hepatocellular carcinoma or with a metabolic-related disease, obesity, and type 2 diabetes, for example, using the new combination described herein.

  部分地，该发明提供了一种新的组合，包括（1）GLP-1R激动剂和（2）ACC抑制剂或DGAT2抑制剂，或KHK抑制剂或FXR激动剂。该发明还提供了治疗疾病和疾病的新方法，例如脂肪肝，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎，以及伴有肝细胞癌或代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎，肥胖和2型糖尿病等，例如，使用本文所述的新组合。
• [EN] AZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF LIVER AND GASTROINTESTINAL DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZABICYCLOOCTANE COMME AGONISTES DE FXR À UTILISER DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES GASTRO-INTESTINALES ET DU FOIE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016097933A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The invention provides methods for modulating the activity of farnesoid X receptors (FXRs) using compounds of Formula (I) or (II). In particular, the invention provides for the use of compounds of Formula (I) or (II), or a stereoisomer, enantionmer or pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing liver and gastrointestinal diseases.

  本发明提供了利用式(I)或(II)的化合物调节法尼酰丙烷X受体(FXRs)活性的方法。特别地，本发明提供了利用式(I)或(II)的化合物，或其立体异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，用于治疗或预防肝脏和胃肠疾病。
• J. Med. Chem. 2017, 60, 9960-9973
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FXR
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2655370B1

  公开（公告）日：2017-08-02
• AZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF LIVER AND GASTROINTESTINAL DISEASES
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP3233083A1

  公开（公告）日：2017-10-25