4-((8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole | 1383822-31-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 4-((8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole
• 英文别名: (1R,3S,5S)-3-({5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl}methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane；4-(((1R,3r,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole；4-(1R,3R,5S)(((-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole；4-(((1R,3R,5S)-8-azabicyclo(3.2.1)oct-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole；4-(((1R,3r,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole；4-((8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole
• CAS: 1383822-31-8
• 化学式: C₂₁H₂₃F₃N₂O₃
• 分子量: 408.42
• InChiKey: UZEWNQNXRAJOFF-FICVDOATSA-N

物化性质

• 沸点：
  475.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.92
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  56.52
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole 在 水 、 caesium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 异丁酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl}methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-4-fluoro-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FXR
  [FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LA MODULATION DE FXR

  摘要：

  本发明涉及式(I)的化合物，其立体异构体、对映体、药学上可接受的盐或氨基酸结合物；其中变量如本文所定义；以及它们的药物组合物，其作为法尼索德X受体（FXR）活性调节剂而有用。

  公开号：

  WO2012087519A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole-4-carboxylate 在 lithium aluminium tetrahydride 、 18-冠醚-6 、 四溴化碳 、 potassium tert-butylate 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 4-((8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS USEFUL IN MODULATING THE FARNESOID X RECEPTOR AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
  [FR] COMPOSÉS UTILES DANS LA MODULATION DU RÉCEPTEUR FARNÉSOÏDE X ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET D'UTILISATION

  摘要：

  提供了一些可以作为法尼索烷X受体（FXR）调节剂的化合物，这些化合物可用于治疗与FXR相关的疾病和/或紊乱。还提供了包含这些化合物的组合物，以及制备本发明化合物和它们的使用的方法。

  公开号：

  WO2020033382A1

文献信息

• [EN] COMBINATIONS COMPRISING BENZODIOXOL AS GLP-1R AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF NASH/NAFLD AND RELATED DISEASES<br/>[FR] COMBINAISONS COMPRENANT DU BENZODIOXOL EN TANT QU'AGONISTES DE GLP-1R DESTINÉES À ÊTRE UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DE LA NASH/NAFLD ET DE MALADIES ASSOCIÉES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020234726A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  In part, the invention provides a new combination comprising (1) a GLP-1R agonist and (2) an ACC inhibitor or a DGAT2 inhibitor, or a KHK inhibitor or FXR agonist. The invention further provides new methods for treating diseases and disorders, for example, fatty liver, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis with liver fibrosis, nonalcoholic steatohepotitis with cirrhosis, and nonalcoholic steatohepatitis with cirrhosis and with hepatocellular carcinoma or with a metabolic-related disease, obesity, and type 2 diabetes, for example, using the new combination described herein.

  部分地，该发明提供了一种新的组合，包括（1）GLP-1R激动剂和（2）ACC抑制剂或DGAT2抑制剂，或KHK抑制剂或FXR激动剂。该发明还提供了治疗疾病和疾病的新方法，例如脂肪肝，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎，以及伴有肝细胞癌或代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎，肥胖和2型糖尿病等，例如，使用本文所述的新组合。
• Discovery of Tropifexor (LJN452), a Highly Potent Non-bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)
  作者：David C. Tully、Paul V. Rucker、Donatella Chianelli、Jennifer Williams、Agnès Vidal、Phil B. Alper、Daniel Mutnick、Badry Bursulaya、James Schmeits、Xiangdong Wu、Dingjiu Bao、Jocelyn Zoll、Young Kim、Todd Groessl、Peter McNamara、H. Martin Seidel、Valentina Molteni、Bo Liu、Andrew Phimister、Sean B. Joseph、Bryan Laffitte

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00907

  日期：2017.12.28

  non-bile acid FXR agonists that introduce a bicyclic nortropine-substituted benzothiazole carboxylic acid moiety onto a trisubstituted isoxazole scaffold. Herein, we report the discovery of 1 (tropifexor, LJN452), a novel and highly potent agonist of FXR. Potent in vivo activity was demonstrated in rodent PD models by measuring the induction of FXR target genes in various tissues. Tropifexor has advanced

  法尼醇X受体（FXR）是一种核受体，可作为胆汁酸代谢和信号转导的主要调节剂。FXR的激活抑制胆汁酸的合成并增加胆汁酸的结合，转运和排泄，从而保护肝脏免受胆​​汁积聚的有害影响，从而导致人们对FXR作为治疗胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎的治疗靶标产生了浓厚的兴趣。我们确定了一系列新型的强效非胆汁酸FXR激动剂，该激动剂可将双环的奥氮平取代的苯并噻唑羧酸部分引入三取代的异恶唑支架上。在此，我们报告1的发现（tropifexor，LJN452），一种新型且高效的FXR激动剂。通过测量各种组织中FXR靶基因的诱导，在啮齿类动物PD模型中证明了体内活性很强。Tropifexor已进入NASH和PBC患者的2期人类临床试验。
• 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
  申请人：浙江海正药业股份有限公司

  公开号：CN110357875B

  公开（公告）日：2022-06-21

  本发明涉及氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是FXR激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
• [EN] UREA-CONTAINING ISOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ISOXAZOLE CONTENANT DE L'URÉE UTILISÉS COMME AGONISTES DE FXR ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ENANTA PHARM INC

  公开号：WO2018081285A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  The present invention provides compounds of Formula (I), Pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using these compounds to prevent or treat FXR- mediated or TGR5-mediated diseases or conditions.

  本发明提供了式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物预防或治疗FXR介导或TGR5介导的疾病或症状的方法。
• [EN] FARNESOID X RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] COMPOSÉS DE MODULATION DE RÉCEPTEUR FARNÉSOÏDE X ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：INORBIT THERAPEUTICS AB

  公开号：WO2021161216A1

  公开（公告）日：2021-08-19

  Provided are compounds that can act as a modulator of a farnesoid X receptor (FXR) and that can be useful in the treatment of diseases and/or disorders associated with the FXR. Compositions including such compounds are also provided along with methods for preparing compounds of the present invention and their use.

  提供了可以作为法尼索醇X受体（FXR）调节剂的化合物，可用于治疗与FXR相关的疾病和/或紊乱。还提供了包括这些化合物的组合物，以及制备本发明化合物和它们的使用的方法。