司来利塞 | 1362850-20-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 司来利塞
• 英文名称: seletalisib
• 英文别名: N-{(R)-1-[8-chloro-2-(1-oxypyridin-3-yl)quinolin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine；N-[(1R)-1-[8-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)quinolin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 1362850-20-1
• 化学式: C₂₃H₁₄ClF₃N₆O
• 分子量: 482.852
• InChiKey: LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N

物化性质

• 沸点：
  710.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥ 83.3 mg/mL（172.52 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  89
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Seletalisib (UCB-5857) 是一种新型的小分子 PI3Kδ 抑制剂，IC50 值为 12 nM。它对 PI3K 具有显著的选择性，相比其他 I 型 PI3K 亚型，Seletalisib 对 PI3Kδ 的选择性高达 24-303 倍。

靶点

Target	Value
PI3Kδ (Cell-free assay)	12 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	282 nM

体外研究

Seletalisib 是一种有效的、ATP 竞争性的选择性 PI3Kδ 抑制剂。在 B 细胞中，它能够阻止 B 细胞受体激活后的 AKT/PKB 磷酸化。此外，Seletalisib 还抑制了 N-甲酰肽刺激的超氧化物释放，并阻止活化 T 细胞中多种细胞因子的生成，还能抑制 B 细胞增殖和细胞因子释放。在人体全血检测试验中，它抑制了 B 细胞活化时 CD69 的表达以及 anti-IgE 介导的嗜碱性细胞脱粒。

检测 Seletalisib 的选择性，10 μM 浓度下对非 PI3K 激酶群体的抑制作用小于 47%。而对非激酶酶（nonkinase enzymes），Seletalisib 对磷酸二酯酶 (PDE) 3A、2A1 和 4D2 具有微弱活性，在 10 μM 浓度时，其抑制效力在 32-74% 之间。在对 55 种受体和通道的筛选中，10 μM Seletalisib 的最高抑制效力仅为 20%，而其对神经肽 Y 受体的激活效力为 54%。在 Ramos 细胞实验中，用 anti-IgM 刺激 B 细胞受体后，Seletalisib 能有效地抑制 AKT 磷酸化，IC50 值约为 15 nM。而在各种原代细胞分析系统（如纤维母细胞、上皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞）中，Seletalisib 只在包含淋巴球的系统发挥显著活性，表明它对表达 PI3Kδ 的细胞具有功能选择性。

体内研究

在大鼠体内模型中，Seletalisib 可浓度依赖地抑制 anti-CD3 抗体诱导的白细胞介素-2 的释放，IC50<10 nM。在首次人体试验中，Seletalisib 的血浆浓度时间分布随着剂量增加而增加，并且与剂量成正比。多次给药后，Seletalisib 没有产生意外的药物蓄积作用或暴露缺失现象，其表观半衰期约为 20 小时。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-吡啶硼酸 在 四(三苯基膦)钯 titanium(IV) isopropylate 、 盐酸 、 sodium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 间氯过氧苯甲酸 、 四丁基二氟三苯硅酸铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 129.17h， 生成 司来利塞
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINOLINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS DE QUINOLINE ET DE QUINOXALINE À TITRE D'INHIBITEURS DE KINASES

  摘要：

  一系列含有氟乙基侧链的喹啉和喹啉衍生物，作为选择性P13激酶酶抑制剂，在医学上具有益处，例如在治疗炎症性、自身免疫性、心血管、神经退行性、代谢性、肿瘤学、疼痛或眼科疾病方面。

  公开号：

  WO2012032334A1

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF SELETALISIB<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE SÉLÉTALISIB
  申请人：UCB BIOPHARMA SPRL

  公开号：WO2018219772A1

  公开（公告）日：2018-12-06

  Crystalline forms of seletalisib, designated as Form B and Form F and characterized herein, being selective inhibitors of PI3 kinase enzymes, in particular of the human ΡΒΚδ isoform, are accordingly of benefit in medicine, for example in the treatment of inflammatory, autoimmune, cardiovascular, neurodegenerative, metabolic, oncological, nociceptive or ophthalmic conditions.

  晶态形式的塞来替利西布，被指定为B型和F型，并在此处进行表征，作为选择性PI3激酶酶抑制剂，特别是人类ΡΒΚδ亚型，因此在医学上具有益处，例如在治疗炎症、自身免疫、心血管、神经退行性、代谢、肿瘤、疼痛或眼科疾病方面。
• Quinoline and Quinoxaline Derivatives as Kinase Inhibitors
  申请人：Parton Andrew Harry

  公开号：US20130296338A1

  公开（公告）日：2013-11-07

  A series of quinoline and quinoxaline derivatives comprising a fluorinated ethyl side-chain, being selective inhibitors of P13 kinase enzymes, are accordingly of benefit in medicine, for example in the treatment of inflammatory, autoimmune, cardiovascular, neurodegenerative, metabolic, oncological, nociceptive or ophthalmic conditions.

  一系列含有氟乙基侧链的喹啉和喹喔啉衍生物，是选择性抑制P13激酶酶的药物，因此在医学上具有益处，例如在治疗炎症、自身免疫、心血管、神经退行性、代谢、肿瘤、疼痛或眼科疾病方面。
• Specific trifluoroethyl quinoline analogue for use in the treatment of Sjögren's syndrome
  申请人：UCB Biopharma SPRL

  公开号：US10493074B2

  公开（公告）日：2019-12-03

  N-(R)-1-[8-Chloro-2-(1-oxypyridin-3-yl)-quinolin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl}-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine is effective in the treatment and/or prevention of Sjögren's syndrome.

  N-(R)-1-[8-氯-2-(1-氧吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺对治疗和/或预防斯约格伦综合征有效。
• Crystalline forms of seletalisib
  申请人：UCB BIOPHARMA SPRL

  公开号：US11059820B2

  公开（公告）日：2021-07-13

  Crystalline forms of seletalisib, designated as Form B and Form F and characterized herein, being selective inhibitors of PI3 kinase enzymes, in particular of the human PBKδ isoform, are accordingly of benefit in medicine, for example in the treatment of inflammatory, autoimmune, cardiovascular, neurodegenerative, metabolic, oncological, nociceptive or ophthalmic conditions.

  在此表述为 B 型和 F 型的色来替利的结晶形式是 PI3 激酶，特别是人类 PBKδ 同工酶的选择性抑制剂，因此可用于医疗，例如治疗炎症、自身免疫、心血管、神经退行性、代谢、肿瘤、痛觉或眼科疾病。
• QUINOLINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：UCB Pharma, S.A.

  公开号：EP2614061B1

  公开（公告）日：2015-05-20