PBR099 | 958233-07-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: PBR099
• 英文别名: 2-(2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-N,N-diethylacetamide；2-[2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-N,N-diethylacetamide；N,N-diethyl-2-(2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide；N,N-diethyl-2-{2-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl}acetamide；DPA-714；N,N-diethyl-2-{2-[4-(2-fluoro-ethoxy)-phenyl]-5,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl}-acetamide；2-(2-(4-(2-Fluoroethoxy)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-N,N-diethylacetamide；N,N-diethyl-2-[2-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]acetamide
• CAS: 958233-07-3
• 化学式: C₂₂H₂₇FN₄O₂
• 分子量: 398.48
• InChiKey: FLZZFWBNYJNHMY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-163 °C
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：41.67 mg/mL（104.57 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  59.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密封保存，并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性

DPA-714 是一种高亲和力的移位蛋白 (TSPO) 配体，其 Ki 值为 7 nM。该分子结构中包含一个氟原子，便于使用氟 -18 进行标记，并通过正电子发射断层成像进行活体成像。在多种神经炎症模型和脑肿瘤模型中，18FDPA-714 成功地评估了炎症的特异性成像。

靶点

Ki: 7 nM (TSPO)

体内研究

在阿尔茨海默病（AD）样病理和年龄相关 APP_swe × PS1_Δe9 小鼠模型中，[18F]DPA-714 的结合显著增加。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-异丙氧基苯甲酸甲酯 在 aluminum (III) chloride 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 PBR099
  参考文献：
  名称：

  A practical, multigram synthesis of the 2-(2-(4-alkoxyphenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide (DPA) class of high affinity translocator protein (TSPO) ligands

  摘要：

  A practical, multigram approach to the 2-(2-(4-alkoxyphenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-alpyrimidin-3-yl)acetamide (DPA) class of ligands targeting the translocator protein (TSPO) is described. This synthetic route offers several improvements over all previously described sequences, including the isolation of intermediates without resort to chromatography. The common precursor to the DPA class of high affinity TSPO ligands, N,N-diethyl-2-(2-(4-hydroxyphenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide, was produced in 40% yield over six steps, and was cleanly alkylated to give multigram quantities of several DPA analogues in 90-96% yield after recrystallization. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2012.05.044

文献信息

• [EN] RADIOLABELLING METHOD USING CYCLOALKYL GROUPS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE RADIOMARQUAGE AU MOYEN DE GROUPES CYCLOALKYLE
  申请人：BAYER SCHERING PHARMA AG

  公开号：WO2011006621A1

  公开（公告）日：2011-01-20

  This invention relates to novel cyclo alkyl compounds suitable for labeling by 18F, methods of preparing such a compound, compositions comprising such compounds, kits comprising such compounds or compositions and uses of such compounds, compositions or kits for diagnostic imaging by positron emission tomography (PET).

  这项发明涉及适合用18F标记的新型环烷基化合物，以及制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物、包含这种化合物或组合物的试剂盒，以及利用这种化合物、组合物或试剂盒进行正电子发射断层扫描（PET）的用途。
• PYRIDAZINOINDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR PET IMAGING
  申请人：Vanderbilt University

  公开号：US20160220704A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  Embodiments of the invention include a novel synthesis of the translocator protein (TSPO) ligands, and methods of imaging a molecular events. Also disclosed are compounds for treatment of diseases, including cancer.

  该发明的实施例包括一种新型的转位蛋白（TSPO）配体的合成方法，以及分子事件成像的方法。还披露了用于治疗疾病，包括癌症的化合物。
• Synthesis and Structure–Activity Relationships of 5,6,7-Substituted Pyrazolopyrimidines: Discovery of a Novel TSPO PET Ligand for Cancer Imaging
  作者：Dewei Tang、Eliot T. McKinley、Matthew R. Hight、Md. Imam Uddin、Joel M. Harp、Allie Fu、Michael L. Nickels、Jason R. Buck、H. Charles Manning

  DOI：10.1021/jm4001874

  日期：2013.4.25

  Focused library synthesis and structure–activity relationship development of 5,6,7-substituted pyrazolopyrimidines led to the discovery of 2-(5,7-diethyl-2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-N,N-diethylacetamide (6b), a novel translocator protein (TSPO) ligand exhibiting a 36-fold enhancement in affinity compared to another pyrazolopyrimidine-based TSPO ligand, 6a (DPA-714). Radiolabeling

  5,6,7-取代的吡唑并嘧啶的重点文库合成和构效关系开发导致了2-(5,7-diethyl-2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)pyrazolo[1,5- a ]嘧啶-3-基) -N , N-二乙基乙酰胺( 6b )，一种新型易位蛋白 (TSPO) 配体，与另一种基于吡唑并嘧啶的 TSPO 配体6a (DPA-714)相比，亲和力提高了 36 倍。用氟-18 ( 18 F) 进行放射性标记促进了 2-(5,7-二乙基-2-(4-(2-[ 18 F] 氟乙氧基)苯基)吡唑并[1,5 - a ]嘧啶-3-基的产生)- N , N - 二乙基乙酰胺( 18F- 6b ) 具有高放射化学产率和比活性。进行了18 F- 6b 的体内研究，该研究表明该试剂是用于表达 TSPO 的癌症的分子成像的改进探针。
• Radiosynthesis of [¹⁸F]DPA‐714, a selective radioligand for imaging the translocator protein (18 kDa) with PET
  作者：Annelaure Damont、Françoise Hinnen、Bertrand Kuhnast、Marie‐Anne Schöllhorn‐Peyronneau、Michelle James、Christopher Luus、Bertrand Tavitian、Michael Kassiou、Frédéric Dollé

  DOI：10.1002/jlcr.1523

  日期：2008.6

  Recently, a novel series of 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidineacetamides has been reported as selective ligands of the translocator protein (18 kDa). Within this series, DPA-714 (N,N-diethyl-2-(2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide, Ki=7.0 nM) is a compound, which had been designed with a fluorine atom in its structure, allowing labelling with fluorine-18 (half-life: 109.8 min) and in vivo imaging using positron emission tomography. DPA-714 and its tosyloxy derivative (N,N-diethyl-2-(2-(4-(2-toluenesulfonyloxyethoxy)phenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide) as precursor for the labelling with fluorine-18 were synthesized in two steps from DPA-713 (N,N-diethyl-2-(2-(4-methoxyphenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)acetamide) and obtained in 32 and 42% yields, respectively. [18F]DPA-714 was synthesized using a simple one-step process (a tosyloxy-for-fluorine nucleophilic aliphatic substitution), which has been fully automated on our Zymate-XP robotic system. It involves: (A) reaction of K[18F]F-Kryptofix®222 with the tosyloxy precursor (4.5–5.0 mg, 8.2–9.1 µmol) at 165°C for 5 min in dimethyl sufloxide (0.6 mL) followed by (B) C18 PrepSep cartridge pre-purification and finally (C) semi-preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) purification on a Waters X-Terra™ RP18. Typically, 5.6–7.4 GBq of [18F]DPA-714 (>95% chemically and radiochemically pure) could be obtained with specific radioactivities ranging from 37 to 111 GBq/µmol within 85–90 min (HPLC purification and SepPak®-based formulation included), starting from a 37 GBq [18F]fluoride batch (overall non-decay-corrected and isolated radiochemical yield: 15–20%). Copyright © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.

  最近，有报道称一种新型 2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶乙酰胺系列可作为转运体蛋白（18 kDa）的选择性配体。在这个系列中，DPA-714（N,N-二乙基-2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺，Ki=7.0 nM）是一种化合物，其结构中含有一个氟原子，可以用氟-18标记（半衰期：109.8 分钟），并使用正电子发射断层扫描进行体内成像。DPA-714 及其对甲苯磺酰氧基衍生物（N,N-二乙基-2-(2-(4-(2-甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺）作为用氟-18 标记的前体，是由 DPA-713 （N、N-二乙基-2-(2-(4-甲氧基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙酰胺）为前体，分两步合成了[18F]DPA-714，收率分别为 32% 和 42%。[18F]DPA-714采用简单的一步法合成（对甲苯磺酰氧基对氟的亲核脂肪族取代），在我们的Zymate-XP机器人系统上实现了全自动化。它包括：(A) K[18F]F-Kryptofix®222 与对甲苯磺酰氧基前体（4.5-5.0 毫克，8.2-9.1 微摩尔）在 165°C 下于二甲基亚砜（0.6 毫升）中反应 5 分钟，然后 (B) C18 PrepSep 滤芯预纯化，最后 (C) 在 Waters X-Terra™ RP18 上进行半制备高效液相色谱 (HPLC) 纯化。通常情况下，从一批 37 GBq [18F] 氟化物开始，在 85-90 分钟内可获得 5.6-7.4 GBq [18F]DPA-714 （化学和放射化学纯度大于 95%），比放射性活度范围为 37-111 GBq/µmol（包括 HPLC 纯化和基于 SepPak® 的配方）（总体非衰变校正和分离放射化学收率：15-20%）。Copyright © 2008 John Wiley & Sons, Ltd. All Rights Reserved.
• Synthesis and Biological Evaluation of Substituted [¹⁸F]Imidazo[1,2-<i>a</i>]pyridines and [¹⁸F]Pyrazolo[1,5-<i>a</i>]pyrimidines for the Study of the Peripheral Benzodiazepine Receptor Using Positron Emission Tomography
  作者：Christopher J. R. Fookes、Tien Q. Pham、Filomena Mattner、Ivan Greguric、Christian Loc’h、Xiang Liu、Paula Berghofer、Rachael Shepherd、Marie-Claude Gregoire、Andrew Katsifis

  DOI：10.1021/jm7014556

  日期：2008.7

  The fluoroethoxy and fluoropropoxy substituted 2-(6-chloro-2-phenyl)imidazo[1,2- a]pyridin-3-yl)- N, N-diethylacetamides 8 (PBR102) and 12 (PBR111) and 2-phenyl-5,7-dimethylpyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-yl)- N, N-diethylacetamides 15 (PBR099) and 18 (PBR146) were synthesized and found to have high in vitro affinity and selectivity for the peripheral benzodiazepine receptors (PBRs) when compared with

  氟乙氧基和氟丙氧基取代的2-（6-氯-2-苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-N，N-二乙基乙酰胺8（PBR102）和12（PBR111）和2-苯基-合成了5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）-N，N-二乙基乙酰胺15（PBR099）和18（PBR146），发现它们对外围苯并二氮杂receptor受体具有很高的体外亲和力和选择性（PBRs）与中央苯二氮杂receptor受体（CBRs）相比。由对甲苯磺酰基前体以50-85％的放射化学收率制备相应的放射性标记化合物[（18）F] 8 [（18）F] 12，[（18）F] 15和[（18）F] 18 。在大鼠的生物分布研究中，[（18）F] PBR化合物的放射性分布与已知的PBR定位平行。在嗅球中 放射性吸收高于大脑其他部位，PK11195和Ro 5-4864能够显着抑制[（18）F] 12，而这些既定的PBR药物对吸收的药理作用很少或没有[（18）F]