5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-4-甲醇 | 946426-90-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-4-甲醇
• 英文名称: (5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methanol
• 英文别名: 5-Cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]isoxazole-4-methanol；[5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanol
• CAS: 946426-90-0
• 化学式: C₁₄H₁₂F₃NO₃
• 分子量: 299.249
• InChiKey: YJPRZVHHSVCUIU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  380.1±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.405±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  55.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-4-甲醇 在 18-冠醚-6 、 potassium tert-butylate 、 caesium carbonate 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl}methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-4-fluoro-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  发现高活性非胆汁酸FXR激动剂Tropifexor（LJN452），用于治疗胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

  摘要：

  法尼醇X受体（FXR）是一种核受体，可作为胆汁酸代谢和信号转导的主要调节剂。FXR的激活抑制胆汁酸的合成并增加胆汁酸的结合，转运和排泄，从而保护肝脏免受胆​​汁积聚的有害影响，从而导致人们对FXR作为治疗胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎的治疗靶标产生了浓厚的兴趣。我们确定了一系列新型的强效非胆汁酸FXR激动剂，该激动剂可将双环的奥氮平取代的苯并噻唑羧酸部分引入三取代的异恶唑支架上。在此，我们报告1的发现（tropifexor，LJN452），一种新型且高效的FXR激动剂。通过测量各种组织中FXR靶基因的诱导，在啮齿类动物PD模型中证明了体内活性很强。Tropifexor已进入NASH和PBC患者的2期人类临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00907
• 作为产物：
  描述：

  LJN-452的中间体 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 以92%的产率得到5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-4-甲醇
  参考文献：
  名称：

  异恶唑型FXR激动剂的结构指导修饰：鉴定有效和口服可生物利用的FXR调节剂

  摘要：

  法尼醇X受体（FXR）激动剂正在成为治疗各种代谢疾病的潜在疗法，因为它们对胆汁酸，脂质和葡萄糖稳态具有多种作用。尽管最近批准了一种完整的FXR激动剂甾体奥贝胆酸，但由于药理学选择性不足而引起的一些副作用阻碍了其进一步的临床应用。因此，在新型FXR调制器的开发中，部分激活FXR至关重要。我们专注于异恶唑型FXR激动剂（用于FXR的常见非甾体激动剂）的努力，通过发现LJN452的结构简化，发现了一系列带有芳基脲部分的新型FXR激动剂（2期）。令人鼓舞的是，化合物11k在基于细胞的FXR反式激活分析中，与全效激动剂GW4064和LJN452相比，Flyant被发现是一种有效的FXR激动剂，与完全激动剂GW4064和LJN452相比，具有相似的FXR激动剂效力，但最大功效较低。广泛的体外评估进一步证实了11k在细胞FXR依赖性基因调节中的部分功效，并揭示了其降脂活性。更重要的是，在小鼠中口服施用1

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112910
• 作为试剂：
  描述：

  Lithium aluminium hydride 、 LJN-452的中间体 在 氮气 、 乙酸乙酯 、 Brine 、 Sodium sulfate-III 、 5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-4-甲醇 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 以This resulted in 7 g of (5-cyclopropyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazol-4-yl)methanol as yellow oil的产率得到5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]异噁唑-4-甲醇
  参考文献：
  名称：

  COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FARNESOID X RECEPTORS

  摘要：

  本发明涉及公式I的化合物，立体异构体，对映异构体，药学上可接受的盐或其氨基酸结合物；其中变量如本文所定义；以及它们的制药组合物，这些组合物可用作法尼酸X受体（FXR）活性的调节剂。

  公开号：

  US20140039007A1

文献信息

• 异噁唑类FXR受体激动剂、其制备方法和医药用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN113105443B

  公开（公告）日：2022-10-04

  本发明属于药物化学领域，具体涉及异噁唑类FXR受体激动剂、其制备方法和医药用途。式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素标记物：所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素标记物具有FXR受体激动剂活性,能够在制备治疗或预防高血脂症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝炎、Ⅱ型糖尿病的药物中的用途。
• [EN] HYDROXY CONTAINING FXR (NR1H4) MODULATING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE FXR (NR1H4) CONTENANT DES GROUHYDROXY
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2016096115A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention relates to compounds (1) which bind to the NR1 H4 receptor (FXR) and act as agonists of FXR. The invention further relates to the use of the compounds (1) for the preparation of a medicament for the treatment of diseases and/or conditions through binding of said nuclear receptor by said compounds and to a process for the synthesis of said compounds.

  本发明涉及结合NR1 H4受体（FXR）并作为FXR激动剂的化合物（1）。本发明还涉及利用这些化合物（1）制备药物以治疗疾病和/或病况，通过这些化合物结合所述核受体，并涉及这些化合物的合成过程。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING FXR<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR MODULER LE FXR
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2009012125A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  Compounds of formula (I): formula (I) wherein variables are as defined herein and their pharmaceutical compositions and methods of use are disclosed as useful for treating dyslipidemia and diseases related to dyslipidemia.

  公式(I)的化合物：其中变量如本文所述定义，其药物组合物及其用途被披露为用于治疗血脂异常以及与血脂异常相关的疾病。
• BRIDGED BICYCLIC COMPOUNDS AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20190127358A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

  本发明提供了式（I）的化合物： 或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂，其中所有变量如本文所定义。这些化合物调节法尼索尔X受体（FXR）的活性，例如作为激动剂。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物和药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、紊乱或病况的方法，例如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎症性疾病。
• [EN] COMBINATIONS COMPRISING BENZODIOXOL AS GLP-1R AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF NASH/NAFLD AND RELATED DISEASES<br/>[FR] COMBINAISONS COMPRENANT DU BENZODIOXOL EN TANT QU'AGONISTES DE GLP-1R DESTINÉES À ÊTRE UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DE LA NASH/NAFLD ET DE MALADIES ASSOCIÉES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020234726A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  In part, the invention provides a new combination comprising (1) a GLP-1R agonist and (2) an ACC inhibitor or a DGAT2 inhibitor, or a KHK inhibitor or FXR agonist. The invention further provides new methods for treating diseases and disorders, for example, fatty liver, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis with liver fibrosis, nonalcoholic steatohepotitis with cirrhosis, and nonalcoholic steatohepatitis with cirrhosis and with hepatocellular carcinoma or with a metabolic-related disease, obesity, and type 2 diabetes, for example, using the new combination described herein.

  部分地，该发明提供了一种新的组合，包括（1）GLP-1R激动剂和（2）ACC抑制剂或DGAT2抑制剂，或KHK抑制剂或FXR激动剂。该发明还提供了治疗疾病和疾病的新方法，例如脂肪肝，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎，以及伴有肝细胞癌或代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎，肥胖和2型糖尿病等，例如，使用本文所述的新组合。