(3R)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(4-methoxybenzene)sulfonyl]-1-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile | 1311269-32-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: (3R)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(4-methoxybenzene)sulfonyl]-1-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile
• 英文别名: (R)-3-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepine-7-carbonitrile；(3R)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile
• CAS: 1311269-32-5
• 化学式: C₂₉H₂₉N₅O₄S
• 分子量: 543.646
• InChiKey: FASSNYMGFPJDHN-XMMPIXPASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(4-methoxybenzene)sulfonyl]-1-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (R)-4-((7-(4-chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)methyl)phenol
  参考文献：
  名称：

  选择性RabGGTase抑制剂的结构指导开发

  摘要：

  设计为选择性：蛋白质晶体结构分析，虚拟筛选和合成化学的组合已被用于开发RabGGTase的非细胞毒性抑制剂（IC 50：42 N中号为所示的示例;红O，蓝N，黄S），该对FTase和GGTase I具有选择性。此外，该抑制剂具有细胞活性并抑制癌细胞的增殖。

  DOI：

  10.1002/anie.201101210
• 作为产物：
  描述：

  5-溴靛红酸酐 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 三氟乙酸 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 116.5h， 生成 (3R)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(4-methoxybenzene)sulfonyl]-1-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  选择性RabGGTase抑制剂的结构指导开发

  摘要：

  设计为选择性：蛋白质晶体结构分析，虚拟筛选和合成化学的组合已被用于开发RabGGTase的非细胞毒性抑制剂（IC 50：42 N中号为所示的示例;红O，蓝N，黄S），该对FTase和GGTase I具有选择性。此外，该抑制剂具有细胞活性并抑制癌细胞的增殖。

  DOI：

  10.1002/anie.201101210

文献信息

• Development of Selective, Potent RabGGTase Inhibitors
  作者：E. Anouk Stigter、Zhong Guo、Robin S. Bon、Yao-Wen Wu、Axel Choidas、Alexander Wolf、Sascha Menninger、Herbert Waldmann、Wulf Blankenfeldt、Roger S. Goody

  DOI：10.1021/jm300624s

  日期：2012.10.11

  mutated in cancer. Therefore, inhibitors have been developed to address the acitivity of these GTPases by inhibiting their prenylating enzymes FTase, GGTase I, and RabGGTase. In contrast to FTase and GGTase I, only a handful of RabGGTase inhibitors have been developed. The most active RabGGTase inhibitor known until recently was an FTase inhibitor which hit RabGGTase as an off-target. We recently reported

  小GTP酶的Ras超家族成员经常在癌症中发生突变。因此，已经开发了抑制剂以通过抑制它们的异戊二烯化酶FTase，GGTase I和RabGGTase来解决这些GTPases的活性。与FTase和GGTase I相比，仅开发了少数RabGGTase抑制剂。直到最近才知道，活性最高的RabGGTase抑制剂是FTase抑制剂，它使RabGGTase脱靶。最近，我们报道了我们为调节这些抑制剂对RabGGTase的选择性所做的努力。在这里，我们描述了一组扩展的选择性抑制剂。选择性RabGGTase抑制剂的要求在多种晶体结构的指导下进行了详细描述。为了关联体外和细胞活性，一种高通量检测系统可检测[ 3使用Rab的H]香叶基香叶基基团。选择性的RabGGTase抑制作用可以建立旨在开发抗癌疗法的新型药物发现程序。
• Structure-Guided Development of Selective RabGGTase Inhibitors
  作者：Robin S. Bon、Zhong Guo、E. Anouk Stigter、Stefan Wetzel、Sascha Menninger、Alexander Wolf、Axel Choidas、Kirill Alexandrov、Wulf Blankenfeldt、Roger S. Goody、Herbert Waldmann

  DOI：10.1002/anie.201101210

  日期：2011.5.16

  Designing for selectivity: A combination of protein crystal‐structure analysis, virtual screening, and synthetic chemistry has been used to develop noncytotoxic inhibitors of RabGGTase (IC50: 42 nM for the example shown; red O, blue N, yellow S) that are selective over FTase and GGTase I. Furthermore, the inhibitors display cellular activity and inhibit cancer cell proliferation.

  设计为选择性：蛋白质晶体结构分析，虚拟筛选和合成化学的组合已被用于开发RabGGTase的非细胞毒性抑制剂（IC 50：42 N中号为所示的示例;红O，蓝N，黄S），该对FTase和GGTase I具有选择性。此外，该抑制剂具有细胞活性并抑制癌细胞的增殖。