乙丙昔罗 | 131179-95-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 乙丙昔罗
• 中文别名: 2-(4-(((3,5-二甲基苯胺)羰基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸；2-[4-(3,5-二甲基苯基氨基甲酰甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸；乙法昔罗
• 英文名称: efaproxiral
• 英文别名: 2-[4-((((3,5-dimethylphenyl)-amino)carbonyl)methyl)phenoxy]-2-methyl propionic acid；2-<4-<<(3,5-dimethylanilino)carbonyl>methyl>phenoxy>-2-methylpropionic acid；2-(4-{2-[(3,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}phenoxy)-2-methylpropanoic acid；2-[4-[2-[(3,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid；2-(4-(2-(3,5-dimethylphenylamino)-2-oxoethyl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid；2-[4-[2-(3,5-dimethylanilino)-2-oxoethyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid
• CAS: 131179-95-8
• 化学式: C₂₀H₂₃NO₄
• 分子量: 341.407
• InChiKey: BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  48-50°C
• 沸点：
  554.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.202±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Efaproxiral（RSR13）是一种血红蛋白（Hb）合成变构调节剂，能降低血红蛋白氧（O2）的结合亲和力，从而增强放射处理中缺氧肿瘤的氧合作用。

靶点

• Haemoglobin (Hb)

体外研究

Efaproxiral 只与血红蛋白中央水腔内的一个对称相关位点结合。在含血清白蛋白溶液的情况下，Efaproxiral 易于穿过红细胞膜。即使在阴离子通道阻断剂（DIDS）存在下，Efaproxiral 也能进入红细胞。

体内研究

Efaproxiral（150 mg/kg，腹腔注射）能增加肿瘤氧合，并提高放射治疗的肿瘤生长抑制效果，在5天的治疗期内。Efaproxiral 减少血红蛋白与氧气的亲和力，促进氧气从血红蛋白释放到周围组织，从而可能增加肿瘤中的 pO(2)。

动物模型

• 动物模型：雌性 C3H/HEJ 小鼠（18–20 g），带有辐射诱导的纤维肉瘤肿瘤（RIF-1 细胞异种移植）
• 剂量：150 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射；在 X 照射前（4 Gy/天），连续 5 天

结果

Efaproxiral 在 5 天内显著增加肿瘤氧合，范围从 8.4 到 43.4 mmHg，在治疗后 22–31 分钟达到最大值。

用途

乙丙昔罗是一种合成的变构血红蛋白调节剂，由美国 AllosThera-peutics 公司首次研制。该化合物是首个放疗增效剂，适用于实体瘤（如脑瘤、乳腺癌脑转移、非小细胞肺癌脑转移）、心肌梗死、脑中风等缺血性疾病，可增强氧气扩散到低氧肿瘤组织，提高标准放疗效果，是目前与血浆蛋白结合最弱、生理活性最强的变构血红蛋白调节剂。

生产方法

乙丙昔罗合成方法包括：

1. 4-羟基苯乙酸与过量二氯亚砜反应生成 4-羟基苯乙酰氯，再与3,5-二甲基苯胺缩合得到酰胺中间体（Ⅱ），然后在氢氧化钠存在下与丙酮、氯仿发生缩合反应得到目标产物。
2. 4-羟基苯乙酸与3,5-二甲基苯胺在不同溶剂条件下直接反应制得酰胺中间体（Ⅱ），再按路线1得到目标产物。
3. 4-羟基苯乙酸与3,5-二甲基苯胺在羰基咪唑催化下反应生成中间体（Ⅱ）后，与溴代丁酸乙酯缩合得到酯，最后经碱水解得到目标产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙丙昔罗 、 3-bromopropyl nitrate 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以5.2 g的产率得到2-(nitrooxy)propyl 2-({4-[2-(3,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}phenoxy)-2-methylpropanoate
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和研究新型一氧化氮（NO）释放前药作为治疗缺血性疾病的候选药物：释放NO的前药生物转化和血红蛋白-NO生物化学的见解

  摘要：

  我们已经开发出新的依法洛昔洛酸一氧化氮（NO）释放前药（RSR13），以用于潜在的多种疾病的多种疾病的潜在治疗应用。RSR13是血红蛋白（Hb）的变构效应物，可降低蛋白质对氧的亲和力，从而增加组织的氧合作用。否，由于其血管舒张特性，已发现酯前药的形式可通过增加缺血组织的血流量和氧合来用于治疗多种心血管疾病。我们通过连接释放NO的部分硝基氧乙基，硝基氧丙基和1-（吡咯烷-1-基）二重氮-1-鎓盐合成了RSR13的三种NO供体酯衍生物（DD-1，DD-2和DD-3）。 -1,2-二醇盐分别与RSR13的羧酸盐结合。体外研究表明，与l-半胱氨酸（1.8–9.3％）或人血清（2.3–52.5％）孵育后，这些化合物以时间依赖性方式释放NO，并且还降低了Hb对全血中氧气的亲和力（ΔP 50的4.9-21.7毫米汞柱VSΔ P 50对于RSR13为25.4–32.1 mmHg）。晶体学研究表明，RSR1

  DOI：

  10.1021/acs.biochem.5b01074
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 2-(4-(2-(3,5-dimethylphenylamino)-2-oxoethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate 在 甲酸 作用下， 反应 0.13h， 以89%的产率得到乙丙昔罗
  参考文献：
  名称：

  Trimethylaluminium mediated amide bond formation in a continuous flow microreactor as key to the synthesis of rimonabant and efaproxiral

  摘要：

  在微反应器系统中，开发了一种安全、官能团耐受性强且高通量的三甲基铝介导的酰胺键形成反应版本；以利莫那班和依法罗西拉为例，展示了该方法的应用效果。

  DOI：

  10.1039/b719603b

文献信息

• Allosteric modifiers of hemoglobin. 1. Design, synthesis, testing, and structure-allosteric activity relationship of novel hemoglobin oxygen affinity decreasing agents
  作者：Ramnarayan S. Randad、Mona A. Mahran、Ahmed S. Mehanna、Donald J. Abraham

  DOI：10.1021/jm00106a041

  日期：1991.2

  included 4-[[(aryloyl)amino]methyl]phenoxy, 4-(arylacetamido)phenoxy, and 4-[[(arylamino)carbonyl]methyl]phenoxy. A total of 20 compounds were synthesized and tested. Structure-activity relationships are presented. Several of the new compounds were found to be strong allosteric effectors of hemoglobin. The two most active compounds are 2-[4-[[(3,5-dichloroanilino)carbonyl]-methyl]phenoxy]- 2-methylpropionic

  制备了2-（芳氧基）-2-甲基丙酸的三个异构体系列，并研究了它们降低人血红蛋白A的氧亲和力的能力。异构体芳氧基包括4-[[[（芳基）氨基]甲基]苯氧基，4 -（芳基乙酰氨基）苯氧基和4-[[[（芳基氨基）羰基]甲基]苯氧基。总共合成和测试了20种化合物。提出了构效关系。发现几种新化合物是血红蛋白的强变构效应物。两种最具活性的化合物是2- [4-[[（（3,5-二氯苯胺基）羰基]-甲基]苯氧基] -2-甲基丙酸和相应的3,5-二甲基衍生物。后两种化合物已在同一试验中与其他已知的强变构效应子进行了比较，并显示出更高的活性。与全血一起孵育时，这两种化合物的氧平衡曲线也都向右移动。新化合物可能在需要或受益于氧气供应逆转的临床或生物学领域（例如，缺血，中风，肿瘤放疗，储血，血液替代品等）中可能引起关注。它们在结构上还与几种市售的抗血脂药有关。
• Mass spectrometric characterization of efaproxiral (RSR13) and its implementation into doping controls using liquid chromatography–atmospheric pressure ionization-tandem mass spectrometry
  作者：Mario Thevis、Oliver Krug、Wilhelm Schänzer

  DOI：10.1002/jms.993

  日期：2006.3

  electrospray ionization (ESI) and tandem mass spectrometry by employing a novel linear ion trap--orbitrap hybrid mass spectrometer--in positive and negative ionization modes. The elimination of 2-methyl acrylic acid (-86 u) has been identified as a major fragmentation process in both charge states. Negative ionization and collision-induced dissociation (CID) caused an additional release of carbon dioxide (-44

  根据世界反兴奋剂机构（WADA），在体育运动中禁止使用Efaproxiral（2- [4-[[（（3,5-二甲基苯胺基羰基）甲基]苯氧基] -2-甲基丙酸。使用电喷雾电离（ESI）和串联质谱法，通过使用新型线性离子阱-轨道阱混合质谱仪- -在正电离和负电离模式下。在两种电荷状态下，消除2-甲基丙烯酸（-86 u）是主要的裂解过程。负离子化和碰撞诱导解离（CID）导致二氧化碳的额外释放（-44 u），正离子化导致甲酸的损失（-46 u）。
• Selective Phenol Alkylation: An Improved Preparation of Efaproxiral
  作者：Joanne E. Anderson、Roman Davis、Russ N. Fitzgerald、Jannine M. Haberman

  DOI：10.1080/00397910600636527

  日期：2006.6

  Abstract An improved, two‐step synthesis of efaproxiral, used in breast cancer therapy, is described, utilizing inexpensive commodity chemicals for starting materials. Selective amide formation and O‐alkylation in the presence of multireactive functional groups is demonstrated, thus avoiding protection/deprotection steps.

  摘要描述了一种改进的两步法合成，用于乳腺癌治疗，使用廉价的商品化学品作为起始材料。证明了在多反应性官能团存在下选择性酰胺形成和 O-烷基化，从而避免了保护/脱保护步骤。
• [EN] ALLOSTERIC HEMOGLOBIN MODIFIERS WITH NITRIC OXIDE RELEASING MOIETY<br/>[FR] MODIFICATEURS ALLOSTÉRIQUES DE L'HÉMOGLOBINE AVEC UNE PARTIE LIBÉRANT DE L'OXYDE NITRIQUE
  申请人：UNIV VIRGINIA COMMONWEALTH

  公开号：WO2015100235A1

  公开（公告）日：2015-07-02

  Allosteric hemoglobin (Hb) modifiers of hemoglobin which contain nitric oxide (NO) moieties allowing for the release of NO in vivo. The compounds retain the oxygen delivery capability of the allosteric hemoglobin modifier to bind Hb and enhance Hb's ability to deliver oxygen to cells and tissues, and also release NO from the NO moiety. Methods of delivering oxygen and/or NO to cells and tissues are also provided.

  变构血红蛋白（Hb）修饰剂是含有亚硝酸氧化物（NO）基团的血红蛋白，允许在体内释放NO。这些化合物保留了变构血红蛋白修饰剂的输送氧气能力，能够结合Hb并增强Hb输送氧气到细胞和组织的能力，同时也释放NO基团中的NO。还提供了输送氧气和/或NO到细胞和组织的方法。
• Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
  申请人：Quick Al

  公开号：US20050239893A1

  公开（公告）日：2005-10-27

  The present invention provides novel compositions of allosteric hemoglobin modifiers which are substantially free of impurities, specifically polymeric impurities. In one embodiment, the novel compositions contain an allosteric hemoglobin modifier compound and less than 100 ppm of the polymeric impurities generated during the preparation of this compound. Included in the present invention are novel methods for preparing allosteric hemoglobin modifiers that are substantially free of polymeric impurities. Also included in the present invention are improved methods for the purification of the product formed by the method of this invention. The novel methods of purification comprise extracting the crude composition with a water immiscible or partially immiscible solvent such as methylisobutyl ketone (MIBK) to lower amounts of impurities, specifically polymeric impurities. Also included are methods to reduce impurities by recrystallization of the crude synthesized product, followed by filtration of the recrystallized product. The present invention also includes the products made by the processes of the invention and methods for analyzing compositions comprised of these products.

  本发明提供了新型的变构血红蛋白调节剂组合物，该组合物基本上不含杂质，特别是聚合物杂质。在一个实施例中，这些新型组合物包含一种变构血红蛋白调节剂化合物，以及在制备该化合物过程中生成的聚合物杂质少于100 ppm。本发明还包括了制备基本上不含聚合物杂质的变构血红蛋白调节剂的新方法。本发明还包括了改进的用于纯化本发明方法生成的产品的方法。纯化的新方法包括用水不相容或部分不相容的溶剂（如甲基异丁基酮）提取粗组合物，以降低杂质，特别是聚合物杂质的含量。还包括通过对粗合成产品进行再结晶，然后过滤再结晶产物的方法来减少杂质。本发明还包括通过本发明方法制备的产品，以及用于分析由这些产品组成的组合物的方法。