2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺 | 911417-87-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺
• 英文名称: 2-(3-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)quinazolin-2-yl)phenoxy)-N-isopropylacetamide
• 英文别名: 2-[3-[4-(1H-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-N-propan-2-ylacetamide；2-(3-(4-(1H-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl)phenoxy)-N-isopropylacetamide；KD025；CP-640186；SLx-2119；SLx2119；Belumosudil
• CAS: 911417-87-3
• 化学式: C₂₆H₂₄N₆O₂
• 分子量: 452.516
• InChiKey: GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >228oC (dec.)
• 沸点：
  682.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.318±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO (25 mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Belumosudil的体外代谢主要通过CYP3A4，其次通过CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9。Belumosudil代谢产生的具体代谢物尚不清楚。

The _in vitro_ metabolism of belumosudil occurs primarily via CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C8, CYP2D6, and UGT1A9. The specific metabolites generated by belumosudil metabolism remain unclear.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Belumosudil 在血浆中似乎广泛与蛋白质结合 - 在体外与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白的结合率分别为99.9%和98.6%。

Belumosudil appears to be extensively protein-bound in plasma - _in vitro_ protein binding to serum albumin and alpha-1-acid glycoprotein was found to be 99.9% and 98.6%, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，belumosudil的平均生物利用度为64%，稳态下的中位Tmax为1.26至2.53小时。与空腹状态下给药相比，与高脂肪、高热量餐同服时，belumosudil的Cmax和AUC分别增加了2.2倍和2倍。

Following oral administration, the mean bioavailability of belumosudil is 64% and the median Tmax at steady-state is 1.26 to 2.53 hours. As compared to administration in a fasted state, belumosudil Cmax and AUC increased by 2.2 and 2 times, respectively, when administered with a high-fat, high-calorie meal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Belumosudil 主要通过粪便排出。在健康受试者中给予放射性标记的口服Belumosudil剂量后，大约85%的放射性活性在粪便中回收，其中30%是未改变的母药，尿液中回收的不到5%。

Belumosudil is eliminated primarily in the feces. Following the administration of a radiolabeled oral dose of belumosudil in healthy subjects, approximately 85% of the radioactivity was recovered in the feces, 30% of which was unchanged parent drug, with less than 5% recovered in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在健康受试者单次口服belumosudil后，平均几何分布体积为184升。

Following a single oral dose of belumosudil in healthy subjects, the mean geometric volume of distribution was 184 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Belumosudil的平均清除率为9.83 L/h。

The mean clearance of belumosudil is 9.83 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

应用

2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺是一种生物抑制剂，可用于实验室研发过程和化工生物合成中。

生物活性

Belumosudil (KD025, SLx-2119) 是一个具有口服活性的选择性ROCK2抑制剂。其IC50和Ki分别为60 nM和41 nM，并已进入二期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
ROCK2 (Cell-free assay)	41 nM(Ki)
ROCK2 (Cell-free assay)	60 nM

体外研究

KD025降低了人源PBMC细胞中IL-17和IL-21的分泌，并且减少了CD4+ T细胞中STAT3的磷酸化以及IRF4和RORγt的表达。在人源外围血单核细胞中，KD025抑制了IL-21、IL-17和IFNγ 的分泌，同时降低了磷酸化的STAT3以及IRF4和BCL6的表达。

体内研究

在小鼠模型中，口服给药KD025 (200 mg/kg) 可降低脑和心脏中的ROCK活性，并显著减少灌注缺损面积，减轻同侧半球损伤。此外，在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中，通过作用于Tb7介导的信号通路，KD025 (200 mg/kg, i.p.) 能有效抑制关节炎的发展。在闭塞性支气管炎综合征以及硬皮症小鼠模型中，口服或注射给药KD025 (150 mg/kg) 可以显著缓解慢性移植物抗宿主病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl)phenoxy)-N-isopropylacetamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID-STATE FORMS OF 2-(3-(4-(1H-INDAZOL-5-YLAMINO)QUINAZOLIN-2-YL )PHENOXY)-N- ISOPROPYLACETAMIDE METHANE SULFONIC ACID SALT
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE SEL D'ACIDE 2-(3-(4-(1H-INDAZOL-5-YLAMINO)QUINAZOLIN-2-YL )PHÉNOXY)-N-ISOPROPYLACÉTAMIDE MÉTHANE SULFONIQUE

  摘要：

  The present invention relates to solid-state forms of 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ylamino)quinazolin- 2-yl)phenoxy)-N-isopropylacetamide methane sulfonic acid (INN: belumosudil mesylate) and processes for their preparation. Furthermore, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a solid-state form of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a medicament, in particular for the treatment and/or prophylaxis of autoimmune diseases such as graft-versus-host disease (GvHD) and systemic sclerosis.

  公开号：

  WO2023285706A1
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-N-异丙基乙酰胺 在 氯化亚砜 、 草酰氯 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.17h， 生成 2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  SLx-2119的合成方法

  摘要：

  本发明属于药物合成领域，具体公开了一种SLx‑2119的合成方法，首先以异丙胺和溴乙酰溴为起始原料制得2‑溴‑N‑异丙基乙酰胺Ⅰ，然后再依次与3‑羟基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应、酯水解反应、与2‑氨基苯甲胺酰发生胺化反应、环合反应和氯化反应，最后与5‑氨基吲唑发生亲核取代反应，制得SLx‑2119。本发明避免了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂的使用，降低了成本，同时也避免了重金属钯的使用，无重金属污染，环境友好且原药料无重金属残留，反应路线短，产率高，成本低，利于工业化生产。

  公开号：

  CN106916145B
• 作为试剂：
  描述：

  2-Fluorobiphenyl-4-carbonyl chloride 、 2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺 在 2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-异丙基乙酰胺 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 4,5-dimethoxy-2-(3-fluoro-4-(phenyl)phenyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] RHO KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA RHO KINASE

  摘要：

  本发明涉及ROCK1和ROCK2的抑制剂，可能对ROCK2具有选择性，并且调节这些化合物的药代动力学和/或药效学特性的方法。还提供了抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。还提供了将ROCK1和/或ROCK2的抑制剂与他汀类药物结合治疗的方法。

  公开号：

  WO2010104851A1

文献信息

• [EN] BORON-CONTAINING RHO KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RHO KINASE CONTENANT DU BORE
  申请人：PERCIPIAD INC

  公开号：WO2021011873A1

  公开（公告）日：2021-01-21

  The present invention provides boron-containing isoquinoline compounds as protein kinase-modulating compounds. These compounds are useful as neuroprotective and neuro-regenerative agents for the amelioration of glaucoma and other ocular neuropathies.

  本发明提供了含硼的异喹啉化合物作为蛋白激酶调节化合物。这些化合物可用作神经保护和神经再生剂，用于改善青光眼和其他眼神经病变。
• [EN] TREATMENT OF GVHD<br/>[FR] TRAITEMENT DE LA RÉACTION DU GREFFON CONTRE L'HÔTE
  申请人：KADMON CORP LLC

  公开号：WO2015157556A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The invention relates to treatment of graft versus host disease (GVHD) using compounds that inhibit ROCK2. In preferred aspects, the present invention provides methods for the treatment of GVHD, including chronic GVHD ( cGVHD) using compounds having the formulae l-XXV, as set forth herein.

  这项发明涉及使用抑制ROCK2的化合物治疗移植物抗宿主病（GVHD）。在首选方面，本发明提供了治疗GVHD的方法，包括慢性GVHD（cGVHD），使用具有以下公式的化合物l-XXV。
• Pharmacokinetically improved compounds
  申请人：Surface Logix, Inc.

  公开号：US08916576B2

  公开（公告）日：2014-12-23

  The present invention relates to inhibitors of ROCK1 and ROCK2 and methods of modulating the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties of such compounds. Also provided are methods of inhibiting ROCK1 and or ROCK2 that are useful for the treatment of disease.

  本发明涉及ROCK1和ROCK2的抑制剂以及调节此类化合物药代动力学和/或药效学特性的方法。还提供了用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。
• RHO KINASE INHIBITORS
  申请人：Sweetnam Paul

  公开号：US20120202793A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  The present invention relates to inhibitors of ROCK1 and ROCK2, which may be selective for ROCK2, and methods of modulating the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties of such compounds. Also provided are methods of inhibiting ROCK1 and/or ROCK2. Also provided are treatments combining inhibitors of ROCK1 and/or ROCK2 with statins.

  本发明涉及ROCK1和ROCK2的抑制剂，可能对ROCK2具有选择性，并且调节这些化合物的药代动力学和/或药效学特性的方法。还提供了抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。还提供了将ROCK1和/或ROCK2的抑制剂与他汀类药物结合治疗的方法。
• PHARMACOKINETICALLY IMPROVED COMPOUNDS
  申请人：SURFACE LOGIX, INC.

  公开号：US20130131047A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates to inhibitors of ROCK1 and ROCK2 and methods of modulating the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties of such compounds. Also provided are methods of inhibiting ROCK1 and or ROCK2 that are useful for the treatment of disease.

  本发明涉及ROCK1和ROCK2的抑制剂以及调节这些化合物的药代动力学和/或药效学特性的方法。还提供了抑制ROCK1和/或ROCK2的方法，这些方法对于治疗疾病有用。