4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile | 1024603-85-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile
• 英文别名: 4-(2-Chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)-3,5-dimethylbenzonitrile；4-(2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3,5-dimethylbenzonitrile
• CAS: 1024603-85-7
• 化学式: C₁₅H₁₀ClN₃OS
• 分子量: 315.783
• InChiKey: VLWMJBFFWXJFHE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.44±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以75.8%的产率得到4-((2-hydrazinylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile
  参考文献：
  名称：

  新型取代的噻吩[3,2-d]嘧啶衍生物作为有效的人类免疫缺陷病毒-1抑制剂的设计，合成和抗病毒评估

  摘要：

  在我们实验室的先前研究中，噻吩[3,2- d ]嘧啶被认为是寻找有力的HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的有前途的支架。在这项研究中，我们设计，合成和生物学评估了一系列噻吩[3,2- d ]嘧啶衍生物，并在噻吩嘧啶核心和右翼之间改变了连接子。一些合成的化合物显示出极佳的HIV-1抑制能力，并具有低（两位数）纳摩尔浓度的50％有效浓度（EC 50）值。其中，化合物13a表现出最强的抗HIV-1活性（EC 50  = 21.2 nM），比NVP（EC 50）高10倍。 = 281 nM）。此外， 与NVP，ETV和AZT相比，13a具有更低的细胞毒性（CC 50 = 183μM）和更高的选择指数（SI = 8,632）。此外，还计算或测量了一些理化性质和水溶性。还对这些化合物的初步构效关系和分子模拟研究进行了全面讨论，为进一步设计和优化提供了有价值的指导。

  DOI：

  10.1111/cbdd.13373
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶 、 3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.25h， 以92%的产率得到4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile
  参考文献：
  名称：

  发现噻吩[3,2- d ]嘧啶衍生物作为有效的HIV-1 NNRTIs，靶向NNIBP的耐受区I

  摘要：

  我们以前的研究使我们得出结论，噻吩[3,2- d ]嘧啶是二芳基嘧啶（DAPY）型抗HIV药物的有前途的支架，其对与耐药相关的人类免疫缺陷病毒（HIV）变异体具有有效的活性（J. Med 。化学。2016，59，7991-8007; J。医学化学。2017年，60，4424–4443）。在本研究中，我们设计和合成了一系列在结构的右翼区域带有各种取代基的噻吩并嘧啶衍生物，目的是与HIV-1非核苷反向结合口袋的耐受区域I产生新的相互作用。转录酶（NNRTI），我们评估了它们对一组突变HIV-1菌株的活性。所有衍生物均对MT-4细胞中的野生型（WT）HIV-1表现出中等至极强的效力。其中，磺酰胺化合物9b和9d是单图纳米摩尔抑制剂，EC 50值分别为9.2和7.1 nM。确实是9a和9d除RES056外，对整个病毒组均有效。值得注意的是，两种化合物均显示出对K103N（EC 50 = 0.032和0

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00361

文献信息

• In situ click chemistry-based rapid discovery of novel HIV-1 NNRTIs by exploiting the hydrophobic channel and tolerant regions of NNIBP
  作者：Dongwei Kang、Da Feng、Lanlan Jing、Yanying Sun、Fenju Wei、Xiangyi Jiang、Gaochan Wu、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112237

  日期：2020.5

  the most important targets for the development of anti-HIV drugs for their well-solved three-dimensional structure and well-known mechanism of action. In this study, with HIV-1 RT as target, we used miniaturized parallel click chemistry synthesis via CuAAC reaction followed by in situ biological screening to discover novel potent HIV-1 NNRTIs. A 156 triazole-containing inhibitor library was assembled

  HIV-1 RT由于其良好的三维结构和众所周知的作用机理，被认为是开发抗HIV药物的最重要目标之一。在这项研究中，以HIV-1 RT为靶标，我们使用了通过CuAAC反应进行的微型平行点击化学合成，然后进行原位生物筛选以发现新型有效的HIV-1 NNRTI。将含156三唑的抑制剂库组装在微量滴定板中，并以毫摩尔规模组装。酶抑制作用的筛选结果表明，22种化合物表现出改善的抑制活性。抗HIV-1活性结果表明A3N19对HIV-1 IIIB的活性最强（EC 50 ＝ 3.28nM）和突变株RES056（EC 50  ＝481nM ）。分子模拟分析表明，A3N19与Lys101和Lys104主链的氢键相互作用是其效力的原因。总体而言，结果表明，基于原位点击化学的策略是合理的，并且可能适合将来发现更有效的HIV-1 NNRTI。
• Discovery of potent <scp>HIV</scp> ‐1 non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors by exploring the structure–activity relationship of solvent‐exposed regions I
  作者：Dongwei Kang、Zhao Wang、Meng Chen、Da Feng、Gaochan Wu、Zhongxia Zhou、Lanlan Jing、Xiaofang Zuo、Xiangyi Jiang、Dirk Daelemans、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1111/cbdd.13429

  日期：2019.4

  Two novel series of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) bearing a thiophene[3,2-d]pyrimidine scaffold and sulfonamide linker in the right wing have been identified, which demonstrated activity against the wild-type (WT) HIV-1 strain in MT-4 cells with inhibitory concentrations ranging from micromolar to submicromolar. Especially, against the

  鉴定了两个新型系列的人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs），其右翼带有噻吩[3,2-d]嘧啶骨架和磺酰胺接头，证明了其对MT-4细胞中的野生型（WT）HIV-1菌株，抑制浓度范围从微摩尔到亚微摩尔。特别是，针对突变株K103N和E138K，大多数化合物比针对WT HIV-1表现出更强的活性。化合物7（EC50 = 0.014，0.031μM）对这两个突变体具有最强的活性，比奈韦拉平（NVP，EC50 = 7.572，0.190μM）更有效，并且与依曲韦林（ETV，EC50 = 0.004， 0.014μM）。
• Identification of Dihydrofuro[3,4-<i>d</i>]pyrimidine Derivatives as Novel HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Promising Antiviral Activities and Desirable Physicochemical Properties
  作者：Dongwei Kang、Heng Zhang、Zhao Wang、Tong Zhao、Tiziana Ginex、Francisco Javier Luque、Yang Yang、Gaochan Wu、Da Feng、Fenju Wei、Jian Zhang、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Chin Ho Chen、Kuo-Hsiung Lee、N. Arul Murugan、Thomas A. Steitz、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01656

  日期：2019.2.14

  HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), a series of novel diarylpyrimidine (DAPY) derivatives targeting "tolerant region I" and "tolerant region II" of the NNRTIs binding pocket (NNIBP) were designed utilizing a structure-guided scaffold-hopping strategy. The dihydrofuro[3,4- d]pyrimidine derivatives 13c2 and 13c4 proved to be exceptionally potent against a wide range of HIV-1

  为了解决对HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的耐药性，设计了一系列针对NNRTIs结合口袋（NNIBP）的“耐受区I”和“耐受区II”的新型二芳基嘧啶（DAPY）衍生物一种结构指导的脚手架跳跃策略。事实证明，二氢呋喃并[3,4- d]嘧啶衍生物13c2和13c4对多种带有单个NNRTI抗性突变（EC50 = 0.9-8.4 nM）的HIV-1菌株具有极强的作用，这些突变体明显优于依特韦林（ETV）。同时，这两种化合物对具有双重突变F227L + V106A和K103N + Y181C的病毒都具有与ETV相当的活性。此外，活性最高的化合物13c2具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度为30。
• Discovery and Characterization of Fluorine-Substituted Diarylpyrimidine Derivatives as Novel HIV-1 NNRTIs with Highly Improved Resistance Profiles and Low Activity for the hERG Ion Channel
  作者：Dongwei Kang、F. Xavier Ruiz、Da Feng、Alyssa Pilch、Tong Zhao、Fenju Wei、Zhao Wang、Yanying Sun、Zengjun Fang、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Eddy Arnold、Xinyong Liu、Peng Zhan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01769

  日期：2020.2.13

  development of two potent NNRTIs, K-5a2 and 25a, exhibiting effective anti-HIV-1 potency and resistance profiles compared with etravirine. However, both inhibitors suffered from potent hERG inhibition and short half-life. In this article, with K-5a2 and etravirine as leads, series of novel fluorine-substituted diarylpyrimidine derivatives were designed via molecular hybridization and bioisosterism strategies

  我们之前的努力导致了两种有效的 NNRTI 的开发，即 K-5a2 和 25a，与依曲韦林相比，它们表现出有效的抗 HIV-1 效力和耐药性。然而，这两种抑制剂均存在强效 hERG 抑制作用且半衰期短。本文以K-5a2和依曲韦林为先导，通过分子杂交和生物电子等排策略设计了一系列新型氟取代二芳基嘧啶衍生物。结果表明24b是最活跃的抑制剂，对耐药菌株表现出广谱活性（EC50 = 3.60-21.5 nM），显着降低细胞毒性（CC50 = 155 μM），并降低hERG抑制（IC50 > 30 μM）。晶体学研究证实了 24b 的结合和氟原子的作用，以及腈基与 H235 主链羰基的最佳接触。此外，24b 显示出更长的半衰期和良好的安全特性。所有结果都表明，24b 作为抗 HIV-1 候选药物在规避耐药性方面具有重大前景。
• Design, Synthesis, and Evaluation of Thiophene[3,2-<i>d</i>]pyrimidine Derivatives as HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Significantly Improved Drug Resistance Profiles
  作者：Dongwei Kang、Zengjun Fang、Zhenyu Li、Boshi Huang、Heng Zhang、Xueyi Lu、Haoran Xu、Zhongxia Zhou、Xiao Ding、Dirk Daelemans、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00738

  日期：2016.9.8

  We designed and synthesized a series of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) with a piperidine-substituted thiophene[3,2-d]pyrimidine scaffold, employing a strategy of structure-based molecular hybridization and substituent decorating. Most of the synthesized compounds exhibited broad-spectrum activity with low (single-digit) nanomolar

  我们设计和合成了一系列的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）与哌啶取代的噻吩[3,2- d ]嘧啶支架，采用基于结构的分子策略杂交和取代基修饰。大多数合成的化合物表现出广谱活性，对一组野生型（WT），单突变和双突变HIV-1菌株具有低（个位数）的纳摩尔EC 50值。化合物27是最有效的。与ETV相比，它对WT的抗病毒效力高3倍，对Y181C，Y188L，E138K和F227L + V106A的抗病毒效力高5-7倍，对L100I和K103N的抵抗力几乎相等，尽管对K103N + Y181C的抵抗力较弱。重要的，27具有较低的细胞毒性（CC 50 > 227μM），并且具有大于159101的巨大选择性指数（SI）值（CC 50 / EC 50的比率）。27在体内大鼠中也显示出有利的，类似药物的药代动力学和安全性。分子对接研究和结构-活性关系为进一步的分子加工提供了重要的线索。